抗甲状腺薬内服中の発熱・咽頭痛―好中球ゼロが告げる無顆粒球症と「まず止める」原則

所見の整理

・42歳女性。2か月前にBasedow病などの甲状腺機能亢進症と診断され、1か月前から抗甲状腺薬チアマゾール（MMI）30 mg/日を内服している。 ・2日前からの咽頭痛と40℃台の発熱。咽頭は著しく発赤・腫脹し、両側頸部に圧痛を伴うリンパ節腫大がある。CRP 26 mg/dLと強い炎症反応を示し、重い急性咽頭炎（扁桃炎）の状態である。 ・白血球1,300/μLで、好中球（桿状核・分葉核）が0％、リンパ球99％である。好中球絶対数は1,300×0＝0/μLで、好中球がほぼ消失している。一方、赤血球・Hb・血小板は正常で、障害は顆粒球系に限られている。 ・FT3、FT4は基準範囲内に下がっており、薬の効果で甲状腺ホルモンは正常化している（TSHはまだ抑制されたまま）。 ・血圧106/68 mmHgで保たれ、SpO2 98％、胸部エックス線写真で異常なし。頻呼吸（40/分）は高熱によるものと考えられ、ショックや肺炎の合併はない。

診断へのプロセス

抗甲状腺薬の開始から数か月以内に発熱・咽頭痛が出現したら、まず無顆粒球症を疑うのが鉄則である。無顆粒球症は一般に好中球数500/μL未満の状態を指し、本例は好中球がほぼ0であるから明らかにこれに当たる。他の血球系が保たれていることから、再生不良性貧血や白血病のような骨髄全体の病気ではなく、薬剤による顆粒球系だけの障害と考えられる。以上から、チアマゾールによる無顆粒球症と、それに合併した急性咽頭炎（発熱性好中球減少症）と診断できる。

設問の考え方

好中球がほぼない状態での感染症は急速に重症化し敗血症に進みうるため、ただちに入院させ、緑膿菌もカバーする広域の抗菌薬を開始する。それと同時に必ず行うべきことは、原因であるチアマゾールの中止である。薬剤性の無顆粒球症は、原因薬剤をやめれば通常1〜2週間程度で好中球が回復する。原因薬を続ければ好中球は回復せず、感染を抑えられない。

抗甲状腺薬の主な副作用

・無顆粒球症：頻度は0.1〜0.5％程度とまれだが、最も重大な副作用である。多くは投与開始後3か月以内、特に2か月以内に起こる。チアマゾールでは投与量が多いほど起こりやすい。薬に対する免疫学的な機序や骨髄への直接の毒性が考えられている。 ・その他：皮疹・瘙痒（最も多い軽い副作用）、肝障害（PTUで重い肝障害が起こりやすい）、MPO-ANCA関連血管炎（主にPTU）、関節痛など。チアマゾールは妊娠初期に使うと先天奇形（頭皮欠損、臍腸管の異常など）との関連が報告されている。

無顆粒球症を防ぐための対策

・投与開始から少なくとも2か月間は、原則2週間ごとに白血球分画を含む血液検査を行うことが推奨されている。 ・発症は急なことが多く、定期検査だけでは見逃しうる。このため、処方時に「発熱や咽頭痛が出たら薬を中止して、すぐに受診し白血球数を調べてもらう」よう患者に説明しておくことが重要である。

無顆粒球症発症後の対応

1. 原因薬剤の中止（PTUへの切り替えもしない）。 2. 発熱があれば発熱性好中球減少症として入院させ、血液培養を採ってから緑膿菌もカバーする広域抗菌薬（セフェピム、タゾバクタム・ピペラシリン、カルバペネム系など）を速やかに投与する。 3. 必要に応じてG-CSFを使用する（有効性については議論があるが、実臨床では用いられることが多い）。 4. 甲状腺機能亢進症に対しては、回復後に抗甲状腺薬以外の治療を選ぶ。放射性ヨウ素内用療法（アイソトープ治療）や甲状腺切除術が根治療法となり、それまでの間は無機ヨウ素（ヨウ化カリウム）やβ遮断薬で症状や甲状腺機能を調整する。

用語

・好中球減少症：好中球1,500/μL未満。 ・無顆粒球症：一般に好中球500/μL未満（高度の好中球減少）。 ・発熱性好中球減少症：好中球500/μL未満（または近く500未満になると予想される状態）で、腋窩温37.5℃以上の発熱を伴うもの。内科的緊急症である。