飲み始めてすぐのふくらはぎの痛み―CKが教えるスタチンの落とし穴
第106回医師国家試験 G問題 第42問
国試問題にチャレンジ
37歳の女性。右側のふくらはぎが痛むことを主訴に来院した。1年前の職場の健康診断で脂質異常症を指摘されたため，その後は毎日4 kmのウォーキングを継続していた。1週前に社内の診療所で検査したところ，総コレステロール302 mg/dL，トリグリセリド125 mg/dLであり，改善していなかったため，同日に処方された治療薬の内服を開始した。3日前から右ふくらはぎの痛みがあり，心配になって受診した。身長162 cm，体重58 kg。右上眼瞼に黄色腫を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。右側下腿を把持すると強い疼痛を認める。血液生化学所見：尿素窒素31 mg/dL，クレアチニン1.1 mg/dL，尿酸7.2 mg/dL，総コレステロール256 mg/dL，トリグリセリド131 mg/dL，総ビリルビン0.9 mg/dL，AST 45 IU/L，ALT 40 IU/L，LD 203 IU/L（基準176～353），ALP 288 IU/L（基準115～359），γ-GTP 12 IU/L（基準8～50），CK 1,889 IU/L（基準30～140），Na 137 mEq/L，K 4.4 mEq/L，Cl 97 mEq/L。 この患者に投与された可能性が最も高いのはどれか。
- a.エストロゲン
- b.甲状腺ホルモン
- c.陰イオン交換樹脂製剤
- d.エイコサペンタエン酸
- e.HMG-CoA還元酵素阻害薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
脂質異常症治療薬の内服開始直後に筋肉痛・筋の把握痛とCKの著明な上昇が出現した場合、スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）による薬剤性ミオパチー、ひいては横紋筋融解症を疑います。スタチンは肝臓でのコレステロール合成を抑えてLDL受容体を増やし、LDLコレステロールを強力に下げる高LDL-C血症の第一選択薬であり、内服後に総コレステロールが下がりトリグリセリドが不変という経過も合致します。陰イオン交換樹脂は便秘や吸収阻害、EPAは出血傾向が主な副作用で、エストロゲンによる血栓症ではCKは上昇しないため鑑別できます。横紋筋融解症ではミオグロビンによる急性腎障害と高カリウム血症に注意し、被疑薬の中止と十分な輸液で対応します。脂質異常症治療薬を「どの脂質を下げるか」と「特徴的な副作用」の両面で整理しておくことは、安全な薬物療法を行ううえで欠かせない基礎知識です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・37歳女性。1年前から脂質異常症を指摘され、運動療法（毎日4 kmのウォーキング）を続けたが、総コレステロール302 mg/dLと改善しなかったため、1週前から脂質異常症の治療薬を内服し始めた。 ・内服開始から4日後（3日前）に右ふくらはぎの痛みが出現し、下腿を把持すると強い痛み（把握痛）がある。 ・右上眼瞼の黄色腫（眼瞼黄色腫）がある。 ・検査：CK（クレアチンキナーゼ）1,889 IU/Lと基準上限（140）の約13倍に上昇。ASTが45 IU/LとALT（40）よりやや高く、骨格筋由来の逸脱酵素上昇として矛盾しない。γ-GTP・ALP・ビリルビンは正常で、肝胆道系障害は目立たない。尿素窒素31 mg/dLと上昇し、クレアチニンは1.1 mg/dLで女性としては高めである。尿酸も7.2 mg/dLとやや高い。 ・総コレステロールは内服後302→256 mg/dLに低下しており、トリグリセリドは125→131 mg/dLとほぼ不変である。
診断へのプロセス
脂質異常症治療薬の内服開始直後に、筋肉痛・筋の把握痛とCKの著明な上昇が出現していることから、薬剤性の筋障害（ミオパチー）、さらに進めば横紋筋融解症を考える。横紋筋融解症は骨格筋が壊れて筋細胞内の成分（CK、ミオグロビン、カリウムなど）が血中に流出する病態で、ミオグロビンが尿細管を障害して急性腎障害をきたしうる。本例の尿素窒素・クレアチニンの上昇は、腎機能低下や脱水の始まりを示している可能性があり、注意が必要である。 CK上昇の鑑別として急性心筋梗塞、激しい運動、外傷、甲状腺機能低下症、炎症性筋疾患（多発性筋炎など）、感染症などが挙がるが、胸部症状はなく、運動習慣も発症前から1年続く軽いものであり、内服開始との時間的関係から薬剤性が最も考えやすい。
設問の考え方
「総コレステロールが高く、トリグリセリドは基準内」という高コレステロール血症（主にLDLコレステロール高値）に対して最初に選ばれ、しかも筋障害・横紋筋融解症を副作用とする薬を選べばよい。内服後に総コレステロールが明らかに低下し、トリグリセリドは変化していないことも、LDLコレステロールを強力に下げる薬剤であることと合致する。これらを満たすのはHMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）である。
選択肢考察
- ×a. エストロゲン
エストロゲンは肝臓のLDL受容体を増やしてLDLコレステロールを下げる作用をもつが、閉経後の更年期障害や骨粗鬆症に対するホルモン補充療法で用いられる薬であり、37歳の閉経前女性の脂質異常症の治療薬として処方されることはない。副作用として深部静脈血栓症があり、下腿痛の原因にはなりうるが、深部静脈血栓症ではCKは上昇しない。また経口エストロゲンはトリグリセリドを上昇させる方向に働く。本例の経過とは合わない。
- ×b. 甲状腺ホルモン
甲状腺機能低下症ではLDL受容体の発現が低下して高コレステロール血症をきたし、さらに筋障害でCKが上昇することもある。この場合は甲状腺ホルモンの補充で脂質もCKも改善するが、本例では甲状腺機能低下症を示す所見（寒がり、便秘、浮腫、徐脈など）の記載がなく、甲状腺ホルモンが脂質異常症の治療薬として処方される状況ではない。また甲状腺ホルモン投与で筋肉痛とCK著増が起こることは一般的でない。
- ×c. 陰イオン交換樹脂製剤
陰イオン交換樹脂（レジン、コレスチミドなど）は腸管内で胆汁酸と結合して再吸収（腸肝循環）を妨げ、肝臓が胆汁酸を作るためにコレステロールを消費することでLDL受容体が増え、LDLコレステロールが低下する。腸管から吸収されないため全身性の副作用が少なく、小児や妊娠の可能性がある女性にも使いやすい。主な副作用は便秘・腹部膨満などの消化器症状と、脂溶性ビタミンや併用薬の吸収阻害であり、横紋筋融解症は通常起こさない。
- ×d. エイコサペンタエン酸
エイコサペンタエン酸（EPA）は青魚に多いn-3系多価不飽和脂肪酸で、主に肝臓でのトリグリセリド合成を抑えて血中トリグリセリドを下げる。LDLコレステロール低下作用は弱く、トリグリセリドが基準内の本例で第一に選ばれる薬ではない。副作用は血小板凝集抑制による出血傾向や消化器症状であり、筋障害・CK上昇は特徴的でない。
- ○e. HMG-CoA還元酵素阻害薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）は肝臓でのコレステロール合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害する。肝細胞内のコレステロールが減ると、それを補うため肝細胞表面のLDL受容体が増え、血中のLDLが肝臓に取り込まれてLDLコレステロールが強力に低下する。高LDLコレステロール血症の第一選択薬であり、本例でも内服後に総コレステロールが低下している。重要な副作用が筋障害（筋肉痛、CK上昇）で、まれに横紋筋融解症に至る。腎機能障害、高齢、甲状腺機能低下症、フィブラート系薬剤との併用などで危険性が高まる。内服開始直後の筋肉痛・筋把握痛とCKの著明な上昇という本例の経過に最もよく合う。
横紋筋融解症
・骨格筋の壊死により、CK、ミオグロビン、カリウム、リン、尿酸などが血中に流出する病態。 ・症状：筋肉痛、筋力低下、筋の腫脹・把握痛、赤褐色尿（ミオグロビン尿）。 ・検査：CKの著明な上昇（おおむね基準上限の5〜10倍以上が目安）、血中・尿中ミオグロビン上昇。尿潜血反応は陽性だが尿沈渣で赤血球を認めないのが特徴。AST・LDも筋由来で上昇する。 ・合併症：ミオグロビンによる急性腎障害、高カリウム血症（不整脈の危険）、低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、コンパートメント症候群。 ・原因：薬剤（スタチン、フィブラート系、ニューキノロン系抗菌薬、抗精神病薬など）、外傷・圧挫（クラッシュ症候群）、長時間の不動、過度の運動、熱中症、悪性症候群、低カリウム血症などの電解質異常、感染症、アルコールなど。 ・治療：原因薬剤を直ちに中止し、十分な輸液で尿量を保ち腎障害を防ぐ。高カリウム血症の管理を行い、腎不全が進めば血液透析を行う。
スタチンによる筋障害のリスク因子
・高齢、女性、低体重、腎機能障害、甲状腺機能低下症、アルコール多飲。 ・併用薬：フィブラート系薬剤（腎機能障害がある場合は特に注意）、シクロスポリン、マクロライド系抗菌薬やアゾール系抗真菌薬などCYP3A4を阻害する薬（アトルバスタチン、シンバスタチンなどCYP3A4で代謝されるスタチンで問題となる）。
主な脂質異常症治療薬と副作用
・HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）：LDL-C↓↓。筋障害・横紋筋融解症、肝機能障害。 ・小腸コレステロールトランスポーター阻害薬（エゼチミブ）：LDL-C↓。消化器症状。 ・陰イオン交換樹脂（レジン）：LDL-C↓。便秘、脂溶性ビタミン・併用薬の吸収低下。 ・PCSK9阻害薬（皮下注射）：LDL-C↓↓↓。家族性高コレステロール血症などで用いる。注射部位反応。 ・フィブラート系薬剤：TG↓↓、HDL-C↑。横紋筋融解症、胆石。 ・n-3系多価不飽和脂肪酸（EPAなど）：TG↓。出血傾向。 ・ニコチン酸誘導体：TG↓、HDL-C↑。顔面紅潮。
家族性高コレステロール血症（FH）との関連
本例は若年で総コレステロールが高く、運動療法で改善しない点から、遺伝性の高コレステロール血症も念頭に置く必要がある。FHはLDL受容体などの遺伝子異常による常染色体顕性（優性）遺伝疾患で、成人の診断基準では①未治療時LDLコレステロール180 mg/dL以上、②腱黄色腫（アキレス腱肥厚など）あるいは皮膚結節性黄色腫、③FHまたは早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内）のうち2項目以上でFHと診断する。眼瞼黄色腫はFHに特異的ではなく、この診断基準の項目には含まれないため、本例の情報だけでFHと確定はできない。FHでもスタチンが治療の中心である。
POINT
・脂質異常症治療薬の内服開始後に、筋肉痛＋CK著明上昇 → スタチン（またはフィブラート系）による筋障害・横紋筋融解症を疑う。 ・スタチンはHMG-CoA還元酵素を阻害し、肝臓のLDL受容体を増やしてLDLコレステロールを下げる。高LDL-C血症の第一選択。 ・横紋筋融解症ではミオグロビン尿による急性腎障害と高カリウム血症に注意する。対応は被疑薬中止と大量輸液。 ・筋障害のリスク：高齢、腎機能障害、甲状腺機能低下症、フィブラート系薬剤との併用、CYP3A4阻害薬との併用。 ・EPA・フィブラートは主にTGを下げる薬、レジン・エゼチミブ・スタチン・PCSK9阻害薬はLDL-Cを下げる薬。