健診で見つかった白血球増多―好塩基球が教える慢性骨髄性白血病と「次の一手」

所見の整理

・55歳男性。健康診断で偶然に白血球増多を指摘され、自覚症状はない。 ・軽度の肝腫大（右肋骨弓下2 cm）と脾腫（左肋骨弓下2 cm）がある。 ・赤血球475万、Hb 13.4 g/dLで貧血はない。 ・白血球23,000/μLと増加し、白血球分画では前骨髄球2%、骨髄球5%、後骨髄球3%と、通常は末梢血に出てこない幼若な顆粒球が出ている。前骨髄球から分葉核好中球まで、成熟途中の各段階の細胞がそろって見られる（芽球はない）。 ・好塩基球4%（絶対数は約920/μL）、好酸球6%（約1,380/μL）と、どちらも増加している。 ・血小板54万/μLと軽度に増加している。

診断へのプロセス

末梢血に幼若顆粒球が出現する白血球増多では、慢性骨髄性白血病（CML）と類白血病反応を鑑別する。類白血病反応とは、重症感染症、悪性腫瘍、大量出血などに反応して白血病に似た血液像を示す状態である。本例は無症状で発熱や炎症を示す所見がなく、反応性の増加を起こす原因が見当たらない。さらに、好塩基球と好酸球の増加、血小板増加、脾腫を伴っている点がCMLに特徴的である。成熟段階の各細胞がそろい、芽球を認めないことから、CMLの慢性期が最も考えられる。

設問の考え方

CMLの確定診断には、Philadelphia（Ph）染色体、すなわち9番と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11)と、それにより生じるBCR::ABL1融合遺伝子の証明が必要である。したがって、次に行うべき検査は骨髄の染色体検査である。骨髄穿刺を行えば、骨髄の細胞密度や芽球の割合（病期の判定）も同時に評価できる。

慢性骨髄性白血病（CML）の概要

・造血幹細胞にt(9;22)(q34;q11)が生じ、BCR::ABL1融合遺伝子ができる。これが作るチロシンキナーゼが常に活性化しているため、顆粒球系を中心とした細胞が増殖する骨髄増殖性腫瘍である。 ・中高年に多く、半数近くは健康診断などで無症状のうちに見つかる。症状があれば、脾腫による腹部膨満感、全身倦怠感、体重減少などがみられる。

検査所見の特徴

・白血球増多（数万〜数十万/μL）。骨髄芽球から分葉核好中球まで各成熟段階の細胞が末梢血に出現する。急性白血病のように途中の段階の細胞が抜ける白血病裂孔は認めない。 ・好塩基球増加と好酸球増加。 ・血小板は正常から増加することが多い。 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコアは低値である。類白血病反応では高値となり、両者の鑑別に役立つ。 ・血清ビタミンB12の高値、LDHの高値、尿酸の高値。 ・骨髄は著しい過形成で、M/E比（顆粒球系と赤芽球系の比）が高い。

病期

慢性期→移行期（加速期）→急性転化期（芽球期）と進行する。急性転化すると急性白血病のように芽球が増加し、予後が悪い。なお、WHO分類の第5版（2022年）では移行期の区分がなくなったが、別の国際分類（ICC）では残されている。

治療

・第一選択はBCR::ABL1チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）である。第1世代のイマチニブ、第2世代のニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブなどがある。さらにT315I変異に対するポナチニブや、ABL1のミリストイル結合部位に作用するアシミニブも用いられる。 ・効果判定は、血液学的奏効、細胞遺伝学的奏効（Ph染色体の消失）、分子遺伝学的奏効（RT-PCR法によるBCR::ABL1の減少）の順に深くなる。 ・TKIの登場により慢性期患者の生命予後は大きく改善し、一般人口に近づいている。一部の患者では深い分子遺伝学的奏効が長期間続いたあとにTKIの中止を試みることもある。 ・TKIに抵抗性の症例や急性転化例では、同種造血幹細胞移植を考える。

類白血病反応との鑑別

・原因疾患（重症感染症、悪性腫瘍、大量出血、溶血など）があるか ・NAPスコア：CMLでは低値、類白血病反応では高値 ・好塩基球増加や脾腫はCMLを示唆する ・Ph染色体やBCR::ABL1の有無で確定する