破砕赤血球が鳴らす警報―血栓性血小板減少性紫斑病は一刻を争う

所見の整理

・41歳男性。1週前から38℃台の発熱、頭痛、全身の紫斑が出現し、一過性せん妄も繰り返している（来院時の意識は清明で、症状が出たり消えたりする＝動揺性の精神神経症状）。1か月前には左内頸動脈閉塞症による視力低下の既往がある。 ・貧血：Hb 5.4 g/dLと高度。網赤血球7.5％と著増しており、骨髄の造血は保たれ、末梢で赤血球が壊されている（溶血）ことを示す。 ・溶血の指標：LD（乳酸脱水素酵素）1,852 IU/Lと著増、総ビリルビン2.9 mg/dLのうち直接ビリルビンは0.7 mg/dLで、間接ビリルビン優位（約2.2 mg/dL）の上昇。AST・ALTはほぼ正常で、LD上昇は肝障害ではなく溶血由来と考えられる。 ・破砕赤血球（+）：赤血球が細い血管内の血栓や傷んだ血管壁にぶつかって断片化したもので、機械的（微小血管症性）溶血を示す重要所見である。 ・血小板1.3万/μLと著減し、紫斑の原因となっている。 ・PT・APTTは基準範囲内で、凝固因子の消費は目立たない。 ・クレアチニン1.8 mg/dLと腎機能障害あり。頭部CTは正常で、せん妄の原因として脳出血などの器質的病変は示されない。

診断へのプロセス

破砕赤血球を伴う溶血性貧血（微小血管症性溶血性貧血）と血小板減少、さらに臓器障害がそろえば、血栓性微小血管症（TMA：thrombotic microangiopathy）を考える。TMAの代表は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と溶血性尿毒症症候群（HUS）である。本例では腎障害に加えて発熱と動揺性の精神神経症状（頭痛、一過性せん妄）がみられ、古典的五徴（血小板減少、溶血性貧血、腎機能障害、発熱、動揺性精神神経症状）がすべてそろうので、TTPと診断するのが妥当である。HUSは腎障害が前面に出て、小児の腸管出血性大腸菌感染後に多い点で異なる。 血小板減少の鑑別として、播種性血管内凝固（DIC）は凝固因子の消費によりPT・APTT延長やフィブリノゲン低下を伴うのが通常で、本例の正常な凝固検査とは合わない。免疫性血小板減少症（ITP）は血小板単独の減少であり、破砕赤血球を伴う高度溶血は説明できない。 1か月前の内頸動脈閉塞症も、全身の血管に血小板血栓が生じるTTPの前駆的な血栓症状であった可能性がある。

設問の考え方

TTPは無治療ではきわめて死亡率が高く（90％前後とされる）、診断がつき次第、緊急で血漿交換療法を開始する必要がある。治療の中心は血漿交換であり、副腎皮質ステロイドなどの免疫抑制療法を併用する。

TTPの病態

VWFは血管内皮から超高分子量の多量体として分泌され、血小板を血管壁に粘着させる働きをもつ。通常はADAMTS13という切断酵素によって適度な大きさに切断される。ADAMTS13活性が著しく低下（一般に10％未満）すると、超高分子量VWF多量体が残存し、ずり応力の高い微小血管で血小板が過剰に凝集して血小板血栓が多発する。その結果、血小板の消費による血小板減少、血栓に赤血球がぶつかることによる破砕赤血球と溶血、各臓器の虚血症状が生じる。

分類

・後天性TTP：ADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）による。成人例の大部分を占める。特発性のほか、膠原病、薬剤（チクロピジンなど）、妊娠、悪性腫瘍などを背景とするものがある。 ・先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群）：ADAMTS13遺伝子異常による。定期的なFFP輸注で補充する。

検査の特徴

・破砕赤血球、網赤血球増加、LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下 ・直接Coombs試験陰性（自己免疫性溶血性貧血との鑑別） ・PT・APTT・フィブリノゲンはほぼ正常（DICとの鑑別） ・ADAMTS13活性の著減とインヒビター陽性が確定診断に有用

治療

・血漿交換（第一選択）＋副腎皮質ステロイド ・リツキシマブ（難治例・再発予防） ・カプラシズマブ（抗VWF抗体製剤で、VWFと血小板GPIbの結合を阻害する） ・先天性TTPではFFP輸注 ・血小板輸血は血栓形成を助長し病状を悪化させるおそれがあるため、生命を脅かす出血などやむを得ない場合を除いて原則として避ける。

TTPとHUSの対比

・TTP：成人に多い。ADAMTS13活性著減。精神神経症状が目立つ。 ・HUS：小児に多い。腸管出血性大腸菌（O157など）の志賀毒素による内皮障害が典型で、血性下痢に続いて発症する。急性腎障害が前面に出る。