免疫抑制中の空洞影に赤い桿菌―「結核かもしれない」で動く最初の一手
第102回医師国家試験 I問題 第73問
国試問題にチャレンジ
75歳の女性。咳嗽と呼吸困難とが増悪したため入院した。2年前に特発性間質性肺炎の診断を受けた。1年前の急性増悪以降，現在までアザチオプリン50mg/日とプレドニゾロン15mg/日とを内服中である。1か月前から微熱，咳嗽および呼吸困難を自覚し，次第に増悪を認めた。12歳時に左胸膜炎。意識は清明。身長147cm，体重48kg。体温37.6℃。脈拍112/分，整。血圧132/64mmHg。心音に異常を認めない。胸部背面にcoarse cracklesを聴取する。血液所見：赤血球314万，Hb 9.8g/dL，Ht 29％，白血球7,400，血小板33万。血液生化学所見：血糖159mg/dL，総蛋白4.7g/dL，アルブミン2.4 g/dL，尿素窒素10.4mg/dL，クレアチニン0.5mg/dL，AST 12IU/L，ALT 9IU/L，LD 217 IU/L（基準176～353），ALP 182IU/L（基準260以下）。免疫学所見：CRP 12.8mg/dL，KL-6 1,020U/mL（基準500未満）。胸部エックス線写真（A），胸部単純CT（B）および喀痰のZiehl-Neelsen染色標本（C）を別に示す。 対応として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.患者隔離
- b.嫌気性菌培養
- c.プレドニゾロン増量
- d.PCR法による菌の同定
- e.ペニシリン系抗菌薬投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
免疫抑制薬やステロイドを使用中の患者で、亜急性の発熱・咳嗽とともに空洞を伴う浸潤影が出現し、喀痰のZiehl-Neelsen染色で赤く染まる抗酸菌が見られた場合は、肺抗酸菌症を考えます。塗抹の形態では結核菌と非結核性抗酸菌を区別できないため、空気感染する結核を想定して陰圧個室への隔離とN95マスクによる感染対策を行い、PCR法などの核酸増幅法で迅速に菌種を同定します。結核と確定すれば隔離継続と保健所への直ちの届け出、接触者健診、4剤併用療法へ進み、非結核性抗酸菌であれば隔離を解除できます。感染が疑われる状況でのステロイド増量は免疫をさらに低下させ、ペニシリン系などのβラクタム系は抗酸菌に無効です。高齢者や免疫抑制患者の結核は下葉病変など非典型像を示しうることを知り、「まず隔離、そして迅速同定」を徹底することが院内感染防止の要となります。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
・背景：75歳女性。特発性間質性肺炎（IIPs）に対し、アザチオプリン（免疫抑制薬）50mg/日とプレドニゾロン15mg/日を1年間内服中である。細胞性免疫が抑えられた易感染性宿主（compromised host）といえる。 ・経過：1か月前から微熱、咳嗽、呼吸困難が徐々に増悪している。数日単位で急速に悪化する経過（間質性肺炎の急性増悪や一般細菌性肺炎に典型的）ではなく、亜急性の経過である。 ・既往：12歳時の左胸膜炎。当時の小児の胸膜炎は結核性であることが多く、結核の既感染（潜在性結核感染）が示唆され、免疫抑制下での再燃（内因性再燃）のリスクがある。 ・身体所見：体温37.6℃、頻脈112/分、背部でcoarse crackles（水泡音）を聴取。 ・検査：白血球7,400/μLと増加はないが、CRP 12.8mg/dLと強い炎症がある。総蛋白4.7g/dL、アルブミン2.4g/dLと低栄養状態、Hb 9.8g/dLと貧血がある。KL-6 1,020U/mL（Ⅱ型肺胞上皮から産生され、間質性肺炎の活動性の指標）は基礎疾患の間質性肺炎を反映している。LDは基準範囲内である。
画像所見
・胸部エックス線写真（A）：両側下肺野優位に網状影と肺容積の減少（間質性肺炎の所見）があり、右下肺野に浸潤影を認める。 ・胸部単純CT（B）：右下葉に気管支透亮像（air bronchogram：浸潤影の中に空気を含む気管支が黒く抜けて見える像）を伴う浸潤影と、その中に壁の厚い空洞を認める。左下葉には蜂巣肺を含む網状影がみられ、基礎疾患の間質性肺炎に一致する。 ・喀痰のZiehl-Neelsen染色標本（C）：青く染まった背景（メチレンブルーで後染色）の中に、赤く染まる細長い桿菌が多数みられる。すなわち抗酸菌（酸や アルコールで脱色されない細菌）が塗抹で多量に検出されている。
診断へのプロセス
免疫抑制状態、結核の既感染を疑わせる既往、亜急性の経過、空洞を伴う浸潤影、喀痰塗抹での抗酸菌陽性から、肺抗酸菌症と診断できる。抗酸菌には結核菌（Mycobacterium tuberculosis）と非結核性抗酸菌（NTM：nontuberculous mycobacteria、MAC〈Mycobacterium avium complex〉など）があり、塗抹標本の形態だけでは両者を区別できない。 両者の最大の違いは感染性である。結核菌は飛沫核（空気）感染によりヒトからヒトへうつるが、NTMは土壌や水など環境中から感染し、ヒトからヒトへの感染は基本的に起こさない。本例は空洞をもち、喀痰塗抹で多量の菌が検出されており、もし結核であれば周囲への感染力が非常に高い。
設問の考え方
喀痰塗抹で抗酸菌が陽性となった時点では、最も危険な結核を想定して対応する。すなわち、①結果が出るまで空気感染対策として陰圧個室で隔離し、②核酸増幅法（PCR法など）で結核菌かNTMかを迅速に同定する。結核菌と確定すれば結核病床をもつ施設での隔離・治療を継続し、診断した医師は直ちに保健所へ届け出る（感染症法の二類感染症）。NTMであれば隔離は解除できる。
選択肢考察
- ○a. 患者隔離
喀痰塗抹で抗酸菌が多数検出され、画像で空洞を認める。結核であれば排菌量が多く、空気感染（飛沫核感染）により同室患者や医療従事者に感染を広げるおそれが大きい。塗抹の形態では結核菌とNTMを区別できないため、結核が否定されるまでは陰圧個室に隔離し、医療従事者はN95マスクを着用し、患者が部屋を出る際にはサージカルマスクを着けさせるなどの空気感染対策をとる必要がある。
- ×b. 嫌気性菌培養
嫌気性菌は誤嚥性肺炎や肺膿瘍の原因となり、空洞性病変の鑑別には挙がる。しかし本例では喀痰から抗酸菌が多数検出されており、空洞病変の原因として抗酸菌症が強く考えられる。また嫌気性菌の検査には喀痰では口腔内常在菌が混入するため適さず、経気管吸引などで得た検体が必要である。現時点で優先すべき対応ではない。
- ×c. プレドニゾロン増量
副腎皮質ステロイドの増量は間質性肺炎の急性増悪に対する治療であるが、本例の悪化は1か月の亜急性の経過で、空洞を伴う浸潤影と抗酸菌陽性からみて感染症（肺抗酸菌症）によるものと考えられる。ステロイドを増量すると細胞性免疫がさらに低下し、抗酸菌感染を悪化させるおそれがあるため、行うべきではない。結核性髄膜炎など一部の病態では抗結核薬と併用してステロイドを用いることがあるが、それは診断確定と抗結核薬治療が前提である。
- ○d. PCR法による菌の同定
抗酸菌培養は結果が出るまで数週間（液体培養でも1～2週間以上）を要するが、PCR法などの核酸増幅法を用いれば、喀痰から直接、結核菌かMACなどのNTMかを数時間～1日程度で判定できる。結核菌であれば隔離の継続、保健所への届け出、接触者健診、多剤併用による抗結核薬治療へと進み、NTMであれば隔離を解除し、NTM症としての治療方針を検討する。このように以後の対応を大きく左右するため、迅速な菌種同定が必須である。なお、薬剤感受性試験のためには培養も並行して行う。
- ×e. ペニシリン系抗菌薬投与
抗酸菌は細胞壁にミコール酸を豊富に含む脂質の厚い層をもち、ペニシリン系などのβラクタム系抗菌薬はほとんど効果がない（結核菌はβラクタマーゼも産生する）。結核の治療はイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール（またはストレプトマイシン）などの多剤併用療法であり、ペニシリン系を投与する根拠はない。
抗酸菌の染色と検査
・Ziehl-Neelsen染色：石炭酸フクシンで加温染色後、塩酸アルコールで脱色し、メチレンブルーで後染色する。抗酸菌は細胞壁のミコール酸のため脱色されず赤く染まり、背景は青くなる。蛍光染色（オーラミン染色）はスクリーニングに用いられる。 ・塗抹検査：迅速だが、結核菌とNTMの区別はできない。菌量は現在「－、±、1＋、2＋、3＋」で記載する（かつてはGaffky号数で表した）。 ・核酸増幅法（PCR法、LAMP法など）：結核菌群とMACを迅速に同定できる。ただし死菌も検出するため、治療効果判定には用いない。 ・培養検査：確定診断と薬剤感受性試験に必須。小川培地で4～8週間、液体培地（MGIT）で1～2週間程度かかる。 ・インターフェロンγ遊離試験（IGRA：QFT、T-SPOT）：結核菌感染の補助診断。BCG接種の影響を受けないが、活動性結核と潜在性結核感染の区別はできず、免疫抑制下では偽陰性になりうる。
結核菌と非結核性抗酸菌（NTM）の比較
・感染経路：結核菌は飛沫核（空気）感染でヒト－ヒト感染する。NTMは環境（土壌・水）から感染し、ヒト－ヒト感染は基本的にない。 ・隔離：結核（特に喀痰塗抹陽性）では必要。NTMでは不要。 ・届け出：結核は感染症法の二類感染症で、診断後直ちに保健所へ届け出る。NTM症は届け出不要。 ・画像：結核は上葉（S1、S2、S6）の空洞・散布影が典型的だが、高齢者や免疫抑制患者では下葉病変や非典型的な浸潤影を呈しやすい。MAC症は中葉・舌区の気管支拡張と小結節を示す結節・気管支拡張型が中高年女性に多い。
結核発病のリスク因子
副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン換算15mg/日以上を1か月以上など）、免疫抑制薬、生物学的製剤（TNF-α阻害薬など）、HIV感染、糖尿病、腎不全・透析、胃切除後、低栄養、じん肺、高齢などが挙げられる。結核の既感染者が免疫抑制状態になると、潜伏していた菌が再び増殖して発病する（内因性再燃）。
結核を疑ったときの院内感染対策
・陰圧（空気感染隔離）個室への収容。 ・医療従事者はN95マスクを着用し、患者にはサージカルマスクを着けさせる。 ・結核と確定すれば、結核病床を有する医療機関への転院、保健所への届け出、接触者健診を行う。 ・治療は標準治療としてイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドにエタンブトール（またはストレプトマイシン）を加えた4剤で2か月、続いてイソニアジドとリファンピシンで4か月。
POINT
・喀痰塗抹で抗酸菌陽性の場合、結核菌かNTMかは形態で区別できないため、まず結核を想定して空気感染対策（陰圧個室隔離、N95マスク）を行う。 ・PCR法などの核酸増幅法で速やかに結核菌とNTMを鑑別する。結核なら隔離継続と保健所への直ちの届け出、NTMなら隔離解除。 ・副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の使用、結核の既往（若年時の胸膜炎など）は結核発病のリスクとなる。 ・抗酸菌にβラクタム系は無効。感染症が疑われる状況でのステロイド増量は避ける。