肉芽腫の「門番」を止めてはいけない―抗TNF-α製剤と結核の深い関係

所見の整理

・66歳女性。微熱と持続する咳嗽で受診した。 ・間質性肺炎を合併した関節リウマチ（RA）に対し、1年前から抗TNF-α抗体製剤とNSAID（非ステロイド性抗炎症薬）で治療中である。 ・骨粗鬆症に対してカルシウム製剤と活性型ビタミンD製剤、逆流性食道炎に対してプロトンポンプ阻害薬（PPI）を内服している。 ・精査の結果、間質性肺炎の増悪ではなく、肺結核と診断された。

設問の考え方

本問は、服用中の薬剤のうち結核の発症・進展に関わり、活動性結核の診断時に中止すべきものを選ぶ問題である。 結核菌は細胞内寄生菌であり、宿主はマクロファージとT細胞を中心とする細胞性免疫によって菌を肉芽腫の中に封じ込める。TNF-α（腫瘍壊死因子α）はマクロファージの活性化と肉芽腫の形成・維持に欠かせないサイトカインである。そのためTNF-αを阻害すると、肉芽腫が崩れて潜在性結核感染（LTBI）が再燃（内因性再燃）したり、新たな感染が急速に進行したりしやすくなる。抗TNF-α製剤使用中の結核は、肺外結核や播種性（粟粒）結核の形をとりやすいことも知られている。 したがって、活動性結核と診断された時点で抗TNF-α抗体製剤は中止し、標準的な抗結核薬治療を行う。一方、NSAID、カルシウム製剤、活性型ビタミンD製剤、PPIはいずれも結核の発症リスクを高める薬剤ではなく、中止する必要はない。 なお、関節リウマチに対する生物学的製剤の導入前には、胸部X線（必要に応じてCT）とインターフェロンγ遊離試験（IGRA）またはツベルクリン反応で結核のスクリーニングを行い、潜在性結核感染があればイソニアジドの予防内服を行うことが原則である。

生物学的製剤と結核

・TNF-α阻害薬（抗TNF-α抗体製剤：インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ ペゴル／可溶性TNF受容体製剤：エタネルセプト）は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎などに用いられる。 ・結核の発症リスクはTNF-α阻害薬の中でも抗体製剤で特に高いとされる。 ・使用前のスクリーニング：問診（結核既往、接触歴）、胸部X線・CT、IGRA（インターフェロンγ遊離試験）またはツベルクリン反応。潜在性結核感染と判断されれば、原則としてイソニアジドを（通常6〜9か月）予防内服し、少なくとも開始から一定期間（一般に3週間程度）経過してから生物学的製剤を開始する。 ・使用中に活動性結核を発症した場合は製剤を中止し、標準治療（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールの4剤による初期強化期2か月、その後イソニアジドとリファンピシンによる維持期4か月）を行う。

RA治療中の呼吸器症状の鑑別

RA患者の発熱・咳嗽・肺陰影では、以下を鑑別する。 ・RAに伴う間質性肺炎の増悪 ・薬剤性肺障害（メトトレキサート、生物学的製剤など） ・日和見感染症：結核、非結核性抗酸菌症、ニューモシスチス肺炎、細菌性肺炎、真菌感染症 両側のすりガラス陰影のように所見が重なる場合は、喀痰検査、β-D-グルカン、KL-6などを参考にし、抗酸菌感染を除外しつつ、結果を待つ間に複数の病態を同時に治療する（原因薬の中止、ST合剤によるニューモシスチス肺炎治療、ステロイドなど）ことも臨床ではまれではない。

本例で用いられている薬剤の主な副作用

・NSAID：消化性潰瘍、腎機能障害、アスピリン喘息、浮腫・高血圧 ・カルシウム製剤、活性型ビタミンD製剤：高カルシウム血症、尿路結石 ・PPI：微量元素・ビタミンB12吸収低下、骨折リスク、C. difficile感染症、顕微鏡的大腸炎 ・抗TNF-α抗体製剤：結核などの重篤な感染症、B型肝炎再活性化、投与時反応、脱髄疾患の悪化、心不全の悪化