父の40歳の突然死が語るもの―家族性高コレステロール血症を見抜く3つの手がかり

所見の整理

・32歳の男性。健康診断で脂質異常を指摘された。 ・家族歴：父が40歳で突然死（若年での急性心筋梗塞や致死性不整脈などの冠動脈疾患が疑われる）、姉に高コレステロール血症がある。 ・身長170cm、体重61kgでBMIは約21.1であり、肥満はない（生活習慣による脂質異常とは考えにくい）。 ・右上眼瞼の内側に黄色腫（眼瞼黄色腫）がある。 ・総コレステロール（TC）320mg/dLと著明に高いが、トリグリセリド（TG）は120mg/dLで基準範囲（空腹時150mg/dL未満）にある。

診断へのプロセス

①TGが正常でTCだけが著しく高いので、増えているのは主にLDL（低比重リポ蛋白）コレステロールと考えられる。リポ蛋白の表現型分類では、LDLだけが増えるⅡa型に当たる。HDLコレステロールの値は示されていないが、HDLが極端に高くない限り、LDLコレステロールは200mg/dL以上と推定される。 ②若いやせ型の男性で、姉にも高コレステロール血症があり、父は40歳で突然死している。家族内に高コレステロール血症と若年性の冠動脈疾患が集積しており、遺伝性の疾患が強く疑われる。 ③眼瞼黄色腫は、脂質値が正常な人にもみられるため特異的な所見ではないが、若年者の高LDLコレステロール血症に伴っていれば、家族性高コレステロール血症（FH：familial hypercholesterolemia）を疑う手がかりとなる。 以上から、ヘテロ接合体のFHが最も考えられる。確定診断のためには、LDLコレステロール値の実測（または計算）、アキレス腱の肥厚など腱黄色腫の評価、家族歴のより詳しい聴取を行う。

設問の考え方

FHの病態を問う問題である。FHは、LDLを肝臓に取り込むLDL受容体（またはその働きに関わる蛋白）の遺伝子異常によって血中LDLコレステロールが生まれつき高く、若年から動脈硬化が進む疾患である。遺伝形式、原因分子、表現型、合併症を正しく押さえておけば答えられる。

家族性高コレステロール血症（FH）の概要

・病態：LDL受容体、アポB、PCSK9などの遺伝子異常 → 肝臓でのLDLの取り込みが低下 → 血中LDLコレステロールの著明な上昇 → 若年から動脈硬化が進む。 ・遺伝形式：常染色体優性（顕性）遺伝。ヘテロ接合体は約300人に1人、ホモ接合体はまれ（数十万人に1人程度）。 ・三主徴：①著しい高LDLコレステロール血症、②腱黄色腫（特にアキレス腱の肥厚、手背・肘・膝の伸側の黄色腫）、③早発性冠動脈疾患。 ・その他の所見：皮膚結節性黄色腫、若年性角膜輪、眼瞼黄色腫（ただし眼瞼黄色腫は特異的でない）。

成人（15歳以上）のFHヘテロ接合体の診断基準（日本動脈硬化学会）

①未治療時のLDLコレステロールが180mg/dL以上 ②腱黄色腫（手背、肘、膝などの腱黄色腫またはアキレス腱の肥厚）あるいは皮膚結節性黄色腫 ③FHまたは早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内） ※早発性冠動脈疾患：男性55歳未満、女性65歳未満で発症したもの → 2項目以上を満たせばFHと診断する。FHの病的遺伝子変異が確認された場合もFHと診断する。 アキレス腱の肥厚は、X線撮影や超音波検査で厚さを測って評価する（判定の基準値は性別と測定方法によって異なる）。本例は③の家族歴（姉の高コレステロール血症と父の若年突然死）を有し、LDLコレステロール値とアキレス腱の評価で診断が確定する。

治療

・生活習慣の改善に加え、スタチンを第一選択とし、効果が不十分ならエゼチミブ、PCSK9阻害薬などを併用する。 ・ホモ接合体や薬物に抵抗する重症例では、LDLアフェレシス（血液からLDLを直接取り除く治療）などを行う。 ・家族の中に患者が見つかりやすいため、血縁者のスクリーニング（カスケードスクリーニング）が重要である。

脂質異常症の表現型分類（Fredrickson分類をWHOが改変したもの）

・Ⅰ型：カイロミクロン増加（TG著増、急性膵炎、発疹性黄色腫） ・Ⅱa型：LDL増加（コレステロール上昇、TG正常）… FHの典型 ・Ⅱb型：LDLとVLDLの増加（コレステロール・TGともに上昇）… 家族性複合型高脂血症に多い ・Ⅲ型：IDL（レムナント）増加（手掌線状黄色腫、アポE2/E2と関連） ・Ⅳ型：VLDL増加（TG上昇、生活習慣と関連が深い） ・Ⅴ型：カイロミクロンとVLDLの増加

鑑別：家族性複合型高脂血症

同じく常染色体優性遺伝で早発性冠動脈疾患を起こすが、表現型はⅡb型が多く（Ⅱa型やⅣ型をとることもある）、同じ家系内や同じ人でも時期によって表現型が変わる。腱黄色腫はみられない。