副甲状腺と下垂体、そして家族の結石―「3P」で読み解く多発性内分泌腫瘍症1型
第101回医師国家試験 G問題 第51問
国試問題にチャレンジ
37歳の女性。高カルシウム血症を指摘され来院した。5年前に下垂体腺腫摘出術を受けた。1か月前から尿路結石で治療中である。母と姉にも尿路結石の既往がある。血液生化学所見：Ca 12.8mg/dL，P 2.1mg/dL，PTH 133pg/mL（基準10～60）。 この疾患でみられるのはどれか。
- a.ガストリノーマ
- b.甲状腺髄様癌
- c.褐色細胞腫
- d.粘膜神経腫
- e.多発性骨髄腫
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高カルシウム血症でPTHが高値、低リン血症を伴えば原発性副甲状腺機能亢進症と考え、PTHが抑制される悪性腫瘍や多発性骨髄腫などとは区別します。若年発症、下垂体腺腫の既往、家族歴がそろう場合は、副甲状腺・膵消化管神経内分泌腫瘍・下垂体の「3P」を構成病変とする多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）を疑い、膵十二指腸に生じるガストリノーマ（Zollinger-Ellison症候群）の合併に注意します。甲状腺髄様癌と褐色細胞腫はRET遺伝子変異によるMEN2の病変で、粘膜神経腫やMarfan症候群様体型はMEN2Bの特徴です。MEN1は多腺性の副甲状腺病変で再発しやすく、家系調査や遺伝子検査も重要になります。PTHで高Ca血症を分け、合併病変からMENの型を見分ける考え方は、内分泌疾患の診療と国試対策の両方の土台となります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・血清Ca 12.8mg/dL（基準およそ8.5〜10.2mg/dL）と明らかな高カルシウム血症がある。 ・血清P 2.1mg/dL（基準およそ2.5〜4.5mg/dL）と低リン血症を伴う。 ・PTH（副甲状腺ホルモン）が133pg/mLと基準上限の2倍以上に上昇している。 ・1か月前から尿路結石で治療中である。 ・5年前に下垂体腺腫の摘出術を受けている。 ・母と姉にも尿路結石の既往がある。
診断へのプロセス
高カルシウム血症をみたら、まずPTHが上がっているか（PTH依存性か）を確認する。本来、血清Caが高ければ副甲状腺はPTH分泌を抑えるはずであり、高Ca血症にもかかわらずPTHが高値であることは、副甲状腺自体が自律的にPTHを過剰分泌していることを意味する。PTHは腎尿細管でのリン再吸収を抑制するため低リン血症を伴い、これも原発性副甲状腺機能亢進症に合致する。悪性腫瘍に伴う高Ca血症（PTHrP産生腫瘍や骨転移）やビタミンD過剰、多発性骨髄腫などではPTHはむしろ抑制されるので、PTH高値の時点でこれらは否定的となる。 尿路結石は、高Ca血症により糸球体で濾過されるCaが増え、高カルシウム尿症となることで生じる（腎結石型の原発性副甲状腺機能亢進症）。 次に、37歳という比較的若い年齢での発症、下垂体腺腫の既往、さらに母と姉にも尿路結石がある（同様に副甲状腺機能亢進症を有する可能性を示唆する）という家族歴を合わせると、単発の副甲状腺腺腫ではなく、遺伝性の内分泌腫瘍症候群を考えるべきである。副甲状腺・下垂体の組合せをとるのは多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）であり、本例はMEN1と考えられる。
設問の考え方
MEN1の三大病変は「副甲状腺（Parathyroid）・膵消化管神経内分泌腫瘍（Pancreas）・下垂体（Pituitary）」の「3P」である。したがって、この患者に今後みられうる（合併しうる）病変として、膵十二指腸の神経内分泌腫瘍であるガストリノーマを選ぶ。甲状腺髄様癌・褐色細胞腫・粘膜神経腫はいずれもMEN2の構成病変であり、MEN1と混同しないことが問われている。 なお厳密には、家族に尿路結石があるという情報だけでMEN1と確定するのは早計であり、実臨床では家族の血清Ca・PTH測定や遺伝子検査を含む家系調査を行う。しかし本問は、原発性副甲状腺機能亢進症＋下垂体腺腫＋家族歴という組合せからMEN1を想起させる意図の問題である。
選択肢考察
- ○a. ガストリノーマ
MEN1では膵臓および十二指腸に神経内分泌腫瘍（NET）が高頻度に発生し、その中で最も多い機能性腫瘍がガストリノーマである。MEN1関連のガストリノーマは十二指腸粘膜下に小さく多発することが多い。ガストリン過剰により胃酸分泌が亢進し、難治性・多発性の消化性潰瘍や下痢を呈するZollinger-Ellison症候群を起こす。ほかにインスリノーマ（低血糖）や非機能性腫瘍も発生する。本例は副甲状腺と下垂体の病変をすでに有しており、残る「3P」の一つである膵消化管NETを合併しうるため、これが正解となる。
- ×b. 甲状腺髄様癌
甲状腺髄様癌は甲状腺の傍濾胞細胞（C細胞）由来の癌で、カルシトニンやCEAを産生する。RET遺伝子の生殖細胞系列変異によるMEN2（2A・2Bとも）ではほぼ全例に発生する中心的病変であり、MEN1の構成病変ではない。
- ×c. 褐色細胞腫
褐色細胞腫は副腎髄質のクロム親和性細胞から生じるカテコールアミン産生腫瘍で、MEN2A・MEN2Bの構成病変である（約半数に発生し、両側性が多い）。MEN1の構成病変ではない。MEN1でも副腎病変はみられるが、それは主に副腎皮質腺腫（多くは非機能性）である。
- ×d. 粘膜神経腫
口唇・舌・眼瞼などの粘膜に多発する神経腫は、MEN2B（WHO分類2022ではMEN3とも呼ばれる）に特徴的な所見である。MEN2Bではほかに甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、Marfan症候群様体型、腸管神経節腫症を伴う一方、副甲状腺機能亢進症はまれである。MEN1ではみられない。
- ×e. 多発性骨髄腫
多発性骨髄腫は形質細胞の腫瘍で、骨破壊（溶骨性病変）や破骨細胞活性化因子により高カルシウム血症をきたしうるが、その場合PTHは抑制されて低値となる。本例はPTHが高値であり、高Ca血症の原因は副甲状腺にある。また多発性骨髄腫はMENとは無関係の疾患である。
多発性内分泌腫瘍症（MEN）の整理
複数の内分泌臓器に腫瘍や過形成が生じる常染色体顕性（優性）遺伝の症候群である。 ・MEN1（Wermer症候群） 原因: 11番染色体（11q13）のMEN1遺伝子（がん抑制遺伝子、蛋白はメニン）の変異 構成病変: 副甲状腺機能亢進症（約90%以上、多腺性の過形成が多く、初発症状となることが多い）、膵消化管神経内分泌腫瘍（ガストリノーマ、インスリノーマ、非機能性腫瘍など）、下垂体腺腫（プロラクチノーマが最多）。ほかに副腎皮質腫瘍、胸腺・気管支のカルチノイド、皮膚の血管線維腫・脂肪腫などを伴うことがある。 ・MEN2A（Sipple症候群） 原因: RET遺伝子（がん原遺伝子）の生殖細胞系列変異 構成病変: 甲状腺髄様癌（ほぼ全例）、褐色細胞腫、副甲状腺機能亢進症 ・MEN2B（MEN3） 原因: RET遺伝子変異（多くはM918T） 構成病変: 甲状腺髄様癌（若年発症・悪性度が高い）、褐色細胞腫、粘膜神経腫、Marfan症候群様体型、腸管神経節腫症。副甲状腺病変はまれ。
原発性副甲状腺機能亢進症の要点
・検査: 高Ca、低P、PTH高値（または高Ca血症に対して不適切に正常範囲のPTH）、尿中Ca増加 ・症状: 尿路結石、骨粗鬆症・線維性骨炎、消化性潰瘍、膵炎、多尿・口渇、精神症状など ・原因: 散発例の多くは単発の腺腫。若年発症、多腺性病変、家族歴があれば MEN1 などの遺伝性疾患を疑う。 ・MEN1に伴う場合は多腺性の病変が多く、再発しやすいため、手術では副甲状腺亜全摘や全摘＋自家移植が検討される。
高カルシウム血症の鑑別
・PTH高値: 原発性副甲状腺機能亢進症、家族性低Ca尿性高Ca血症（FHH、PTHは正常〜軽度高値で尿中Caが低い）、リチウム内服 ・PTH低値: 悪性腫瘍（PTHrP産生、骨転移）、多発性骨髄腫、ビタミンD過剰、サルコイドーシス、甲状腺機能亢進症、不動など
POINT
・高Ca血症＋低P血症＋PTH高値 → 原発性副甲状腺機能亢進症 ・若年、家族歴、多腺性病変、他の内分泌腫瘍の合併 → MEN を疑う ・副甲状腺＋下垂体＋膵消化管NET（3P）→ MEN1（MEN1遺伝子） ・MEN1の膵消化管NETで最多の機能性腫瘍はガストリノーマ（Zollinger-Ellison症候群） ・甲状腺髄様癌・褐色細胞腫 → MEN2（RET遺伝子）、粘膜神経腫・Marfan様体型 → MEN2B