StudyMed医師国家試験
回別一覧 →

感染をきっかけに崩れ落ちた副腎―色素沈着が教えるAddison病クリーゼ

第101回医師国家試験 G問題 第49問

国試問題にチャレンジ

第101回 G問題 第49問

45歳の男性。意識障害のため搬入された。3か月前から全身倦怠感と食欲不振とがあった。2日前から上気道炎様の症状が続いており，今朝から呼びかけに応答しなくなった。身長165cm，体重55kg。体温38.2℃。脈拍96/分，整。血圧80/40mmHg。全身の皮膚に色素沈着が認められ，特に四肢の関節部に顕著である。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟。深部腱反射は正常である。血液生化学所見：血糖48mg/dL，Na 126mEq/L，K 5.6mEq/L，Ca 9.0mg/dL。CRP 0.8mg/dL。 この患者の血中で低下しているのはどれか。

  1. a.ACTH
  2. b.サイロキシン
  3. c.PTH
  4. d.コルチゾール
  5. e.アドレナリン
解答・解説を見る

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、意識障害とショックで運ばれてきた患者さんの背景にある内分泌疾患を見抜き、血中で何が低下しているかを答える問題だ。注目してほしいのは、低血圧・低血糖・低Na血症・高K血症という検査値の組み合わせと、関節部に目立つ皮膚の色素沈着の2点。まずはこの検査値の並びから、どんな病態が浮かぶかな。
医学生医学生
低Naと高Kがセットだと、アルドステロンが足りない状態でしょうか。低血糖もあるので、副腎皮質全体の問題に見えます。
ドクタードクター
いい読みだね。アルドステロンが不足すると、腎臓でNaを再吸収してKを捨てる働きが落ちるから、低Na血症・高K血症と循環血液量の減少が起きる。一方コルチゾールが不足すると、糖新生が落ちて低血糖になり、血管がカテコールアミンに反応しにくくなって血圧が下がる。つまりこの4つの組み合わせは、副腎皮質ホルモンの欠乏を強く示唆するんだ。
医学生医学生
でも、意識障害は脳の病気を先に疑ってしまいそうです。救急外来の実習でも、まず頭部CTと言われました。
ドクタードクター
もちろん頭蓋内病変の除外は大切だよ。ただ今回は深部腱反射が正常で、局所の神経症状もない。低血糖とショックで十分説明できる代謝性の意識障害と考えるのが自然だ。そして、3か月前からのだるさや食欲不振という慢性の経過に、上気道炎というストレスが加わって一気に悪化した、という流れが重要なんだ。
医学生医学生
ストレスでコルチゾールが必要になったのに、副腎が応えられなかったということですね。
ドクタードクター
その通り。これが副腎クリーゼ、つまり急性副腎不全だ。では次に色素沈着。これは何を意味すると思う？
医学生医学生
内分泌の講義で、ACTHが多いと黒くなると習いました。POMCから一緒にMSHみたいなものができるから、でしたよね。
ドクタードクター
よく覚えているね。ACTHは前駆体のPOMCから切り出されるときにα-MSH様の作用をもつ部分も生じるので、メラニン産生が促される。関節部や手掌のしわ、歯肉、口腔粘膜など、摩擦や圧迫を受けやすいところに目立つのが特徴だ。ACTHが高いのにコルチゾールが足りない、ということは、原因はどこにあると言える？
医学生医学生
下垂体は頑張って指令を出しているのに、副腎が反応できない……副腎そのものが悪い原発性、つまりAddison病ですね。
ドクタードクター
正解。だから血中で低下しているのはコルチゾールだ。Addison病では副腎皮質が破壊されるので、束状層のコルチゾール、球状層のアルドステロン、網状層の副腎性アンドロゲンがいずれも低下する。ほかの選択肢も確認しよう。まずACTHはどうなる？
医学生医学生
ネガティブフィードバックが外れるので、むしろ上がっているはずです。色素沈着がその証拠ですね。
ドクタードクター
そう。逆に下垂体の障害による続発性副腎不全ならACTHは低く、色素沈着は出ず、皮膚はむしろ蒼白になる。しかもアルドステロンはレニン・アンジオテンシン系で保たれるから、高K血症は通常みられない。高K血症も原発性を支持する手がかりなんだ。では甲状腺ホルモンのサイロキシンや、副甲状腺ホルモンのPTHは？
医学生医学生
自己免疫性の多内分泌腺症候群で一緒に下がることがあると聞いたことがありますが……。
ドクタードクター
いい知識だね。Addison病に橋本病が合併するSchmidt症候群や、副甲状腺機能低下症・皮膚粘膜カンジダ症と合併する1型の多内分泌腺症候群がある。ただ今回は、徐脈や浮腫、反射の弛緩相遅延といった甲状腺機能低下の所見はなく、脈はむしろ速い。Caも正常範囲だからPTH低下を示す根拠もない。問題文から読み取れる範囲で判断しよう。
医学生医学生
アドレナリンは副腎の病気なので、下がっていてもおかしくない気がします。
ドクタードクター
迷いやすいところだね。アドレナリンは副腎髄質で作られ、その合成酵素の発現には皮質から流れてくる高濃度のコルチゾールが関わるので、Addison病で低下しうるという報告はある。ただ、Addison病の本質は皮質ホルモンの欠乏で、今回の低血糖・低血圧・電解質異常を直接説明するのはコルチゾールとアルドステロンの低下だ。ショックのようなストレス下では変動も大きいから、最も適切な答えとはいえない。
医学生医学生
色素沈着でACTH高値を読み取って、電解質で副腎皮質全体の障害と判断する、という流れですね。
ドクタードクター
その通り。最後に臨床で大切なことをまとめよう。副腎クリーゼを疑ったら、診断の確定を待たずに、コルチゾールとACTHの採血をしたうえでただちにヒドロコルチゾンを静注し、ブドウ糖を含む生理食塩液を十分に輸液する。待っている間に命に関わるからね。
医学生医学生
慢性期の治療はヒドロコルチゾンの補充で、感染のときは量を増やすんでしたっけ。
ドクタードクター
そう、シックデイルールだ。必要に応じてフルドロコルチゾンも加える。原因は現在では自己免疫性が最多で、結核がそれに次ぐ。ステロイドを長く飲んでいる人が急にやめた場合も同じようなクリーゼが起こりうるので、患者さんへの指導が非常に大事なんだ。

まとめ

低血圧・低血糖・低Na血症・高K血症がそろえば副腎皮質機能低下症を考え、関節部や口腔粘膜などの色素沈着はPOMC由来のMSH様作用を伴うACTH過剰を示すため、原発性のAddison病と判断できます。Addison病ではコルチゾール・アルドステロンが低下し、フィードバックが外れてACTHとレニンが上昇します。続発性副腎不全ではACTHが低く色素沈着はなく、アルドステロンが保たれるため高K血症は通常みられない点が鑑別の鍵です。慢性副腎不全に感染などのストレスが加わると副腎クリーゼとなり、採血後ただちにヒドロコルチゾン静注と糖を含む生理食塩液の輸液が必要です。ホルモンの分泌源とフィードバックの関係から病変部位を推定する考え方は、内分泌疾患全般の診断に応用できます。

解答・解説

正解はdです

所見の整理

・45歳男性。3か月前からの全身倦怠感・食欲不振 → 慢性に進行する消耗性の病態 ・身長165cm、体重55kg（BMI約20.2） ・2日前から上気道炎様症状（感染というストレスが加わった）→ 今朝から意識障害 ・体温38.2℃、脈拍96/分、血圧80/40mmHg → 発熱、頻脈傾向、著明な低血圧（ショック状態） ・全身の皮膚の色素沈着、特に四肢の関節部に顕著 ・深部腱反射は正常、心音・呼吸音・腹部に異常なし ・血糖48mg/dL（低血糖）、Na 126mEq/L（低Na血症）、K 5.6mEq/L（高K血症）、Ca 9.0mg/dL（正常）、CRP 0.8mg/dL（軽度上昇）

診断へのプロセス

1）低血圧・低血糖・低Na血症・高K血症の組み合わせは、副腎皮質ホルモンの欠乏を強く示唆する。コルチゾール（糖質コルチコイド）の欠乏では糖新生の低下による低血糖、血管のカテコールアミンへの反応性低下による低血圧が生じる。アルドステロン（鉱質コルチコイド）の欠乏では腎でのNa再吸収とK排泄が障害され、低Na血症・高K血症・循環血液量減少を来す。 2）皮膚の色素沈着は、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が過剰に分泌されていることを示す。ACTHはその前駆体であるPOMC（プロオピオメラノコルチン）から作られ、同時にα-MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）様の作用をもつ部分も生じるため、メラニン産生が促される。関節部、手掌のしわ、口腔粘膜、歯肉、瘢痕など、摩擦や圧迫を受けやすい部位に目立つのが特徴である。 3）ACTHが高いのにコルチゾールが不足している → 副腎そのものに原因がある原発性副腎皮質機能低下症（Addison病）と判断できる。高K血症もアルドステロン欠乏、すなわち副腎皮質全体（球状帯を含む）の障害を示し、原発性を支持する（下垂体性の続発性副腎不全ではアルドステロン分泌はレニン・アンジオテンシン系で保たれるため、高K血症は通常みられない）。 4）もともと慢性の副腎不全があり、上気道感染というストレスでコルチゾールの需要が急増したが副腎が応じられず、急性副腎不全（副腎クリーゼ）を起こして、ショック・低血糖・意識障害に陥ったと考えられる。深部腱反射が正常で局所神経症状がないことも、意識障害が代謝性（低血糖・ショックなど）であることと矛盾しない。

設問の考え方

Addison病では、副腎皮質ホルモンであるコルチゾールとアルドステロン（および副腎性アンドロゲン）が低下し、ネガティブフィードバックが外れるためACTHは上昇する。選択肢の中で、病態の中心として血中で低下しているのはコルチゾールである。

選択肢考察

  1. ×a.  ACTH

    原発性副腎不全（Addison病）では、副腎からのコルチゾール分泌が低下するため、視床下部・下垂体へのネガティブフィードバックが弱まり、CRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）とACTHの分泌はむしろ増加する。本例の全身の色素沈着は、このACTH過剰（同じ前駆体POMCに由来するMSH様作用）によるものであり、ACTHは低下ではなく上昇している。なお、下垂体の障害によるACTH単独欠損症や汎下垂体機能低下症などの続発性副腎不全ではACTHが低下するが、その場合は色素沈着は生じず、むしろ皮膚は蒼白になる。

  2. ×b.  サイロキシン

    本例の症状・検査所見は副腎皮質機能低下で説明でき、甲状腺機能低下を示す所見（寒がり、便秘、浮腫、徐脈、甲状腺腫、深部腱反射の弛緩相の遅延など）は示されていない。脈拍もむしろ速く、深部腱反射は正常である。自己免疫性のAddison病には慢性甲状腺炎（橋本病）が合併することがあり（Schmidt症候群、自己免疫性多内分泌腺症候群2型）、その場合はサイロキシンが低下しうるが、本問の記載からそれを読み取ることはできない。したがって、この患者で低下しているホルモンとしては選べない。

  3. ×c.  PTH

    PTH（副甲状腺ホルモン）が低下すれば低Ca血症を来し、テタニーなどが出現するが、本例の血清Caは9.0mg/dLと基準範囲内（おおむね8.5〜10.2mg/dL）である。副甲状腺機能低下症はAddison病と合併することがある（自己免疫性多内分泌腺症候群1型：副甲状腺機能低下症、Addison病、皮膚粘膜カンジダ症を三徴とする）が、本例ではその根拠がない。PTHの低下を考える必要はない。

  4. ○d.  コルチゾール

    副腎皮質が障害されるAddison病では、束状層から分泌されるコルチゾールが低下する。コルチゾールの不足によって、糖新生の低下による低血糖、血管のカテコールアミン反応性の低下による低血圧、全身倦怠感・食欲不振・体重減少などが生じる。また、コルチゾールには抗利尿ホルモン（ADH）分泌を抑える作用があるため、その欠乏はADH過剰を介して低Na血症を助長する。本例では上気道感染というストレスを契機にコルチゾール需要が高まったが副腎が応えられず、副腎クリーゼとなった。治療は、採血（コルチゾール・ACTH測定）後ただちにヒドロコルチゾンの静注と、ブドウ糖を含む生理食塩液の大量輸液を行う。

  5. ×e.  アドレナリン

    アドレナリンは副腎髄質で作られる。髄質でノルアドレナリンをアドレナリンに変換する酵素（PNMT：フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素）の発現には、皮質から髄質へ流れ込む高濃度のコルチゾールが必要であるため、Addison病では血中アドレナリンが低下しうることが知られている。また結核などで髄質まで破壊されれば、分泌はさらに低下する。しかし、Addison病の本質は副腎皮質ホルモンの欠乏であり、本例の低血糖・低血圧・電解質異常を直接説明するのはコルチゾール（およびアルドステロン）の低下である。アドレナリンは交感神経系からのノルアドレナリンで機能が代償されるため臨床的な影響は小さく、ショックなどのストレス下では変動もするため、この患者で低下しているホルモンとして最も適切なものとはいえない。

副腎皮質の構造と分泌ホルモン

・球状層：アルドステロン（鉱質コルチコイド）…主にレニン・アンジオテンシン系とKで調節される ・束状層：コルチゾール（糖質コルチコイド）…ACTHで調節される ・網状層：副腎性アンドロゲン（DHEA-Sなど）…ACTHで調節される ・髄質：アドレナリン、ノルアドレナリン

Addison病（原発性慢性副腎皮質機能低下症）

・原因：現在は自己免疫性副腎皮質炎が最多で、次いで結核が多い。そのほか、真菌感染、HIV感染症に伴う日和見感染、癌の副腎転移、副腎出血、副腎白質ジストロフィーなど。かつては結核が最多であった。 ・症状：全身倦怠感、易疲労感、食欲不振、体重減少、悪心・嘔吐、腹痛、低血圧、低血糖、色素沈着（皮膚・口腔粘膜・歯肉・関節部・手掌のしわ・瘢痕）、塩分嗜好、女性では腋毛・恥毛の脱落（副腎性アンドロゲン低下）。 ・検査：コルチゾール低値、ACTH高値、アルドステロン低値、血漿レニン活性高値、DHEA-S低値。低Na血症、高K血症、低血糖、好酸球増多、リンパ球増多、正球性貧血。迅速ACTH試験でコルチゾールの増加が乏しい。 ・治療：ヒドロコルチゾンの補充（必要に応じてフルドロコルチゾンを追加）。感染や手術などのストレス時には補充量を増やす（シックデイルール）。

原発性と続発性の違い

・原発性（Addison病）：ACTH高値、色素沈着あり、アルドステロンも低下（高K血症）。 ・続発性（下垂体性・視床下部性）：ACTH低値、色素沈着なし（皮膚は蒼白）、アルドステロンは保たれ高K血症は通常みられない。

副腎クリーゼ（急性副腎不全）

・慢性副腎不全の患者に感染・外傷・手術などのストレスが加わったとき、ステロイド長期服用者の急な中止時、副腎出血（Waterhouse-Friderichsen症候群：髄膜炎菌敗血症などに伴う）などで発症する。 ・発熱、ショック、意識障害、悪心・嘔吐、腹痛、低血糖、低Na血症、高K血症を呈する。 ・診断確定を待たず、採血後ただちにヒドロコルチゾン静注と、生理食塩液・ブドウ糖の輸液を行う。

Addison病に合併しうる自己免疫疾患

・自己免疫性多内分泌腺症候群1型：副甲状腺機能低下症、Addison病、皮膚粘膜カンジダ症。小児期発症、AIRE遺伝子異常。 ・自己免疫性多内分泌腺症候群2型：Addison病＋自己免疫性甲状腺疾患（Schmidt症候群）、1型糖尿病を合併するものはCarpenter症候群とも呼ばれる。成人発症。

POINT

・低血圧＋低血糖＋低Na血症＋高K血症 → 副腎皮質機能低下症を考える。 ・色素沈着はACTH（POMC由来のMSH様作用）過剰のサイン → 原発性（Addison病）。 ・Addison病：コルチゾール↓、アルドステロン↓、ACTH↑、レニン↑。 ・慢性副腎不全に感染などのストレスが加わる → 副腎クリーゼ（ショック・意識障害）。 ・副腎クリーゼは採血後ただちにヒドロコルチゾン静注と生理食塩液・ブドウ糖輸液で治療する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。