「抗エストロゲン薬」なのにエストロゲンが増える？―クロミフェンが視床下部をだます仕組み

クロミフェン（クエン酸クロミフェン）は、代表的な経口の排卵誘発薬である。薬理学的には選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）に分類され、組織によってエストロゲン受容体に対し作動薬にも拮抗薬にもなるが、排卵誘発で重要なのは視床下部での抗エストロゲン作用である。

作用機序の流れ

1. 通常、卵巣から分泌されたエストロゲンは視床下部に負のフィードバックをかけ、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌を抑えている。 2. クロミフェンは視床下部のエストロゲン受容体に内因性エストロゲンと競合して結合し、受容体を長時間占拠する。その結果、視床下部は「エストロゲンが足りない」と認識し、負のフィードバックが外れる。 3. GnRHのパルス状（律動的）分泌が増加し、下垂体前葉からの卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）の分泌が高まる。 4. FSHにより卵胞が発育し、成熟卵胞からのエストロゲン分泌が増え、やがてLHサージが起こって排卵に至る。 つまり、クロミフェンの出発点は「視床下部でのGnRH分泌促進」であり、その下流でFSH・LH、さらに卵巣ステロイド（エストロゲン、アンドロゲン）の産生がいずれも増える方向に動く。この因果の順序を押さえれば、各選択肢の正誤は判断できる。 作用の起点が視床下部にあるため、効果を発揮するには視床下部‐下垂体‐卵巣系がある程度機能していること（内因性エストロゲンがある程度分泌されていること）が前提となる。このため、第1度無月経（プロゲステロン投与のみで消退出血が起こる）や多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の排卵障害が良い適応となる。

クロミフェン療法の概要

・投与法：月経または消退出血の5日目頃から、1日50mgを5日間内服するのが基本である。無効なら1日100mg程度まで増量する（最大150mg/日とされることもある）。 ・適応：視床下部‐下垂体系の機能がある程度保たれた排卵障害（第1度無月経、無排卵周期症、PCOSなど）。 ・無効な例：第2度無月経（エストロゲン・プロゲステロン併用で初めて消退出血が起こる）や下垂体性・卵巣性の無月経では効果が期待しにくく、ゴナドトロピン療法などが検討される。

副作用

・卵巣過剰刺激症候群（OHSS）：ゴナドトロピン療法に比べ頻度・重症度は低い。 ・多胎妊娠：自然妊娠より頻度が高い（数％程度）。 ・抗エストロゲン作用による頸管粘液の減少・子宮内膜の菲薄化：排卵しても妊娠率が排卵率ほど上がらない一因となる。 ・ほてり、視覚症状（霧視など）、卵巣腫大。

排卵誘発薬の整理

・クロミフェン（SERM）：視床下部でのフィードバック遮断→GnRH↑→FSH・LH↑ ・レトロゾール（アロマターゼ阻害薬）：エストロゲン産生を減らしてフィードバックを弱め→FSH↑。PCOSで用いられる。 ・ゴナドトロピン製剤（hMG、FSH製剤）：卵巣を直接刺激。クロミフェン無効例や第2度無月経に用いる。 ・ドパミン作動薬（カベルゴリン等）：高プロラクチン血症による排卵障害に用いる。