数は足りているのに菌を殺せない―NBT還元試験陰性が告げる慢性肉芽腫症

所見の整理

・生後3か月の乳児で、1か月前から肺炎として治療されているのに軽快しない（難治性・遷延性の肺感染症） ・発熱38.5℃、呼吸数38/分、チアノーゼ、栄養状態不良（慢性感染による消耗） ・白血球22,000/μLと増加し、好中球（桿状核20％＋分葉核33％）が主体。好中球の数はむしろ多い ・IgG 1,730mg/dL、IgM 198mg/dLと高値で、IgAは基準上限。抗体産生はむしろ亢進している ・CRP 4.0mg/dL ・白血球のNBT（nitroblue tetrazolium）還元試験が陰性 ・胸部エックス線写真では肺野に浸潤影を認め、肺炎が持続していることがわかる

診断へのプロセス

乳児期早期から感染を繰り返す・治りにくい場合は、原発性免疫不全症を考える。免疫不全症は大きく、抗体（B細胞）の異常、細胞性免疫（T細胞）の異常、食細胞（好中球・マクロファージ）の異常、補体の異常に分けて考えるとよい。 ・抗体欠乏症（X連鎖無ガンマグロブリン血症など）では免疫グロブリンが著減するが、本例はむしろ高値である。また、生後数か月は母体由来のIgGが残っているため、抗体欠乏による重症感染は通常この時期にはまだ目立たない。 ・好中球減少症では好中球数が減るが、本例では好中球は増加している。 ・つまり「好中球の数は十分にあり、抗体も作られているのに細菌感染が治らない」状態であり、好中球の機能（殺菌能）の異常が疑われる。 NBT還元試験は、好中球が活性酸素（スーパーオキシド）を産生できるかを調べる検査である。黄色の色素NBTは、スーパーオキシドによって還元されると青黒色のホルマザンとなって沈着する。本例ではこの反応が起こらない（陰性）ことから、NADPHオキシダーゼの欠損による活性酸素産生障害、すなわち慢性肉芽腫症（CGD）と診断できる。

設問の考え方

慢性肉芽腫症の遺伝形式（X連鎖が大部分で男児に多い）、易感染性を示す病原体の種類（カタラーゼ陽性の細菌と真菌）、病名の由来となる肉芽腫形成、病態の本質である殺菌能の欠損、そして他の免疫不全症（DiGeorge症候群など）との違いを整理して選択肢を判断する。

慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease：CGD）

・病態：食細胞のNADPHオキシダーゼを構成するタンパク（gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phoxなど）のいずれかの遺伝子異常により、活性酸素を産生できない原発性食細胞機能異常症である。 ・遺伝形式：X連鎖劣性（CYBB遺伝子、gp91phox欠損）が大部分を占め、残りが常染色体劣性。 ・発症：多くは乳幼児期に、肺炎、リンパ節炎、皮膚膿瘍、肝膿瘍、骨髄炎などを繰り返して発見される。

なぜカタラーゼ陽性菌が問題になるのか

患者の好中球は自分でH2O2をつくれない。カタラーゼ陰性の菌（肺炎球菌、レンサ球菌など）は自ら産生したH2O2を分解しないため、貪食された後に菌自身のH2O2を好中球が利用して殺菌できる。一方、カタラーゼ陽性菌は自分のH2O2を分解してしまうため、好中球は殺菌の材料を得られず、菌が生き残る。この説明は古典的なもので、実際の病態はより複雑とされるが、感染しやすい菌の整理として有用である。 代表的な病原体：黄色ブドウ球菌、セラチア、バークホルデリア・セパシア、ノカルジア、サルモネラ、アスペルギルス（真菌）など。

検査

・NBT還元試験：スーパーオキシドによりNBTが青黒色のホルマザンに還元されるかを顕微鏡で見る。CGDでは陰性。 ・現在はフローサイトメトリーを用いたDHR（ジヒドロローダミン123）試験が標準的で、定量性に優れ、X連鎖型の保因者（母親）の検出にも用いられる。 ・最終的には遺伝子検査で病型を確定する。 ・慢性の感染刺激により、免疫グロブリンは正常〜高値となることが多い（本例のように）。

治療

・感染予防：ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）の予防内服、抗真菌薬（イトラコナゾールなど）の予防内服、インターフェロンγの投与 ・根治療法：造血幹細胞移植。遺伝子治療も研究・実施されている。

免疫不全症の分類と感染しやすい病原体の整理

・抗体欠乏（X連鎖無ガンマグロブリン血症など）：肺炎球菌・インフルエンザ菌などの莢膜をもつ細菌。母体由来IgGが減る生後6か月頃以降に発症しやすい。 ・T細胞異常（DiGeorge症候群、重症複合免疫不全症など）：ウイルス、真菌、ニューモシスチスなどの細胞内寄生体。 ・食細胞異常（慢性肉芽腫症など）：カタラーゼ陽性菌、真菌。 ・補体異常（C5〜C9欠損）：ナイセリア属（髄膜炎菌など）。