肺の底に広がる蜂の巣―高齢喫煙男性の特発性肺線維症を見抜く
第101回医師国家試験 A問題 第15問
国試問題にチャレンジ
75歳の男性。数日前から進行する呼吸困難を主訴に来院した。3年前，健康診断の胸部エックス線写真で線様網状影を指摘された。以後年1回，胸部CT，呼吸機能検査および血液検査で経過観察中であった。喫煙25本/日を50年間。意識は清明。脈拍92/分，整。血圧136/70 mmHg。血液所見：赤血球480万，白血球8,900。スパイロメトリ：％VC 68％，FEV1.0％ 82％。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air ）：pH 7.42，PaO2 54 Torr，PaCO2 36 Torr。胸部単純CTを示す。 診断はどれか。
- a.過敏性肺炎
- b.肺胞蛋白症
- c.特発性肺線維症
- d.サルコイドーシス
- e.肺リンパ管筋腫症
対話形式の解説
ドクター
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高齢喫煙男性に慢性の網状影、拘束性換気障害（%VC低下・1秒率保持）、拡散障害によるⅠ型呼吸不全がそろえば間質性肺疾患を考え、CTで胸膜直下・肺底部優位の蜂巣肺と牽引性気管支拡張（UIPパターン）を認め、他の原因がなければ特発性肺線維症と診断します。鑑別では、過敏性肺炎は抗原曝露歴と小葉中心性粒状影、肺胞蛋白症はcrazy-pavingと白濁した洗浄液、サルコイドーシスは両側肺門リンパ節腫脹、肺リンパ管筋腫症は若年女性の多発薄壁嚢胞と気胸がキーワードです。慢性期の治療はピルフェニドンやニンテダニブなどの抗線維化薬が中心で、ステロイド単独は推奨されません。慢性経過中に数日単位で呼吸状態が悪化した場合は予後不良な急性増悪を疑う必要があり、肺癌合併にも注意します。経過・換気障害・画像パターン・患者背景を組み合わせて照合する考え方は、びまん性肺疾患全般の鑑別に役立つ基本です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・75歳男性、喫煙指数（1日本数×年数）1,250の重喫煙者。高齢・男性・喫煙はいずれも特発性肺線維症の危険因子である。 ・3年前の健診で胸部エックス線写真上の線様網状影を指摘され、以後経過観察中であった。すなわち、慢性に経過する間質性の陰影をもともと有していた。 ・今回、数日の経過で呼吸困難が進行した。慢性の経過の中での急な悪化である。 ・スパイロメトリ：%VC（予測肺活量に対する実測肺活量の割合）68%と80%未満に低下し、FEV1.0%（1秒率）82%と70%以上で保たれている。これは拘束性換気障害のパターンであり、肺が線維化して硬く縮むことを反映する。 ・動脈血ガス（室内気）：PaO2 54Torrと60Torr以下の呼吸不全で、PaCO2 36Torrと上昇はない。すなわちⅠ型呼吸不全である。A-aDO2を概算すると150−36/0.8−54＝約51Torrと開大し、拡散障害を示す。 ・白血球8,900と増加は目立たず、細菌感染を強く示唆する所見はない。 ・胸部単純CT：両側下葉の背側・胸膜直下を中心に、大小の嚢胞が壁を共有して積み重なる蜂巣肺（honeycomb lung）を認め、その内側には拡張した気管支（牽引性気管支拡張）がみられる。
診断へのプロセス
慢性に進行する網状影、拘束性換気障害、Ⅰ型呼吸不全は間質性肺疾患を示す。CTで胸膜直下・肺底部優位の蜂巣肺と牽引性気管支拡張がみられ、すりガラス影が目立たない所見は、UIP（usual interstitial pneumonia：通常型間質性肺炎）パターンに相当する。UIPパターンを呈する疾患のうち、膠原病、粉じん・薬剤曝露、慢性過敏性肺炎などの原因が示されていない高齢喫煙男性で最も考えられるのは特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）である。なお、慢性経過中に数日単位で呼吸困難と低酸素血症が急速に進行している点は、IPFの急性増悪（感染・心不全などでは説明できない、1か月以内の急速な悪化で、既存の蜂巣肺に新たなすりガラス影・浸潤影が加わる）の可能性も念頭に置く必要がある。
設問の考え方
選択肢の各疾患を、①経過（慢性か）、②換気障害の型（拘束性か閉塞性か）、③CTパターン（蜂巣肺か、粒状影か、嚢胞か）、④好発する年齢・性・背景、の観点で照合すると、すべてに合致するのは特発性肺線維症である。
選択肢考察
- ×a. 過敏性肺炎
過敏性肺炎は、カビ（トリコスポロンなど）、鳥の羽毛・糞、農作業での粉じんなどの有機抗原の反復吸入によって起こるⅢ型・Ⅳ型アレルギー性の肺疾患である。診断には住居環境、ペット飼育、職業、季節性（夏型過敏性肺炎は高温多湿の夏季に多い）、帰宅・入院での症状変化などの情報が重要だが、本例ではこれらの病歴が示されていない。急性型のCTではびまん性の小葉中心性粒状影とすりガラス影が典型であり、本例の下肺優位の蜂巣肺とは異なる。慢性過敏性肺炎は線維化をきたしUIP類似の像をとることがあるが、上肺野優位の分布やモザイクパターンがみられることが多く、抗原曝露歴の手がかりもない本例では考えにくい。
- ×b. 肺胞蛋白症
肺胞蛋白症は、肺胞マクロファージによるサーファクタントの処理が障害され、肺胞腔内にサーファクタント由来の蛋白様物質が貯留する疾患である。多くは抗GM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）自己抗体による自己免疫性である。CTでは、すりガラス影に小葉間隔壁の肥厚が重なるメロンの皮様（crazy-paving）所見が地図状に分布し、気管支肺胞洗浄液は米のとぎ汁様に白濁する。KL-6、CEAなどが上昇することがある。無症状〜労作時呼吸困難程度のことも多く、蜂巣肺を主体とする本例のCT像とは合致しない。
- ○c. 特発性肺線維症
特発性肺線維症は、原因不明に肺胞隔壁の線維化が慢性進行性に進む特発性間質性肺炎の代表で、高齢の喫煙男性に多い。本例は、3年来の網状影という慢性経過、%VC低下・FEV1.0%保持の拘束性換気障害、PaCO2上昇を伴わない低酸素血症（Ⅰ型呼吸不全）、CTでの両側下葉胸膜直下優位の蜂巣肺と牽引性気管支拡張（UIPパターン）がそろい、他の原因を示す情報がないことから、特発性肺線維症と診断できる。数日来の呼吸困難増悪は、急性増悪を併発した可能性がある。
- ×d. サルコイドーシス
サルコイドーシスは全身に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の疾患で、両側肺門リンパ節腫脹（BHL）が最も特徴的な胸部所見である。肺野ではリンパ路に沿った粒状影（気管支血管束周囲や小葉間隔壁、胸膜直下）が上〜中肺野優位にみられる。ほかにぶどう膜炎などの眼病変、皮膚病変、心病変を伴い、血清ACE（アンジオテンシン変換酵素）やリゾチームの上昇、高カルシウム血症、ツベルクリン反応陰転化、気管支肺胞洗浄液でのリンパ球増加とCD4/CD8比上昇などが診断の手がかりとなる。進行例で線維化をきたすことはあるが、多くは上肺野優位であり、本例ではBHLも特徴的な検査所見も示されていない。
- ×e. 肺リンパ管筋腫症
肺リンパ管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）は、平滑筋様のLAM細胞が肺やリンパ系で増殖する疾患で、ほぼ妊娠可能年齢の女性に限って発症する。結節性硬化症に合併することもある。CTでは両肺にびまん性に分布する、壁の薄い円形の小嚢胞が多発するのが特徴で、繰り返す気胸、乳び胸水を合併しやすく、呼吸機能では閉塞性換気障害と拡散能低下を示す。治療にはmTOR阻害薬のシロリムスが用いられる。高齢男性で拘束性障害と下肺優位の蜂巣肺を示す本例とは合致しない。
特発性間質性肺炎の分類
特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias：IIPs）は、原因の明らかでない間質性肺炎の総称で、主に次のものがある。 ・特発性肺線維症（IPF）：病理はUIPパターン。最も頻度が高く、予後不良。 ・特発性非特異性間質性肺炎（NSIP）：比較的均一な炎症・線維化。ステロイドに反応しやすい。 ・特発性器質化肺炎（COP）：肺胞腔内の器質化。ステロイドがよく効く。 ・急性間質性肺炎（AIP）：病理はびまん性肺胞傷害（DAD）。急速進行性で予後不良。 ・剥離性間質性肺炎（DIP）、呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患（RB-ILD）：喫煙関連。
特発性肺線維症の臨床像
・50歳以上、男性、喫煙者に多い。 ・症状：乾性咳嗽、労作時呼吸困難が緩徐に進行する。 ・身体所見：両側肺底部の捻髪音（fine crackles、ベルクロラ音）、ばち指。 ・検査：KL-6、SP-D、SP-Aなどの間質性肺炎マーカーが上昇する。呼吸機能では肺活量や全肺気量の低下（拘束性障害）とDLCO（肺拡散能）の低下を示し、6分間歩行試験で労作時のSpO2低下がみられる。 ・画像：HRCT（高分解能CT）で、胸膜直下・肺底部優位の網状影と蜂巣肺、牽引性気管支拡張。これが典型的UIPパターンで、他の原因が除外されれば外科的肺生検なしで臨床的に診断できる。 ・合併症：急性増悪、肺癌（合併頻度が高い）、肺高血圧症、気胸、感染症。 ・予後：診断後の生存期間中央値は3〜5年程度とされる。
治療
・抗線維化薬：ピルフェニドン、ニンテダニブにより呼吸機能（努力肺活量）の低下速度を抑えることができる。 ・慢性安定期の副腎皮質ステロイド単独療法は推奨されない。 ・呼吸不全に対して在宅酸素療法、呼吸リハビリテーション。若年例では肺移植も選択肢となる。 ・急性増悪：高用量ステロイド（パルス療法）などが行われるが予後は極めて不良である。
間質性肺疾患の画像による鑑別の目安
・下肺野・胸膜直下優位の蜂巣肺 → IPF（UIP） ・小葉中心性粒状影＋すりガラス影 → 過敏性肺炎 ・メロンの皮様（crazy-paving） → 肺胞蛋白症 ・BHL＋リンパ路に沿う粒状影 → サルコイドーシス ・びまん性の薄壁嚢胞（若年女性） → LAM
POINT
・高齢喫煙男性＋慢性の網状影＋拘束性換気障害＋Ⅰ型呼吸不全 → 間質性肺炎を考える。 ・CTで下肺野・胸膜直下優位の蜂巣肺と牽引性気管支拡張（UIPパターン）→ 特発性肺線維症。 ・%VC＜80%かつFEV1.0%≧70%が拘束性換気障害。 ・過敏性肺炎は抗原曝露歴、肺胞蛋白症はcrazy-pavingと白濁BAL液、サルコイドーシスはBHL、LAMは若年女性の多発薄壁嚢胞と気胸がキーワード。 ・IPFの慢性期治療は抗線維化薬（ピルフェニドン、ニンテダニブ）。慢性経過中の急速な悪化では急性増悪を疑う。