ステロイドが効かない、でも止められない―難治性天疱瘡で「次の一手」を考える

所見の整理

・50歳女性。3か月前から口腔内に治りにくいびらんが先行し、その1か月後から体幹に水疱とびらんが出現している。 ・写真（A）では、体幹に破れた水疱、びらん、痂皮が多発している。天疱瘡の水疱は表皮内にできて屋根が薄いため、緊満した水疱として残りにくく、破れてびらんとして観察されることが多い。 ・皮膚生検H-E染色（B）では表皮の内部に裂隙（水疱）が形成され、表皮と真皮の境界（基底膜部）は保たれている。すなわち表皮内水疱である。

診断のプロセス

口腔粘膜病変が先行し、その後に皮膚の弛緩性水疱・びらんが広がる経過、および表皮内水疱という病理像から、尋常性天疱瘡と診断できる。尋常性天疱瘡は、表皮細胞どうしを接着させるデスモソームの構成蛋白であるデスモグレイン3（Dsg3）、ときにデスモグレイン1（Dsg1）に対するIgG自己抗体によって、表皮細胞が互いに離れる（棘融解）ことで水疱が生じる自己免疫性水疱症である。 鑑別としては水疱性類天疱瘡が重要だが、こちらは高齢者に多く、緊満性水疱が主体で、粘膜病変は比較的少なく、病理では表皮下水疱となる点で区別される。

設問の考え方

本例はプレドニゾロン換算1mg/kg/日という十分量の副腎皮質ステロイドを2か月投与しても皮疹が改善しない、ステロイド抵抗性の尋常性天疱瘡である。さらに収縮期血圧230mmHgの著しい高血圧、空腹時血糖350mg/dLと強陽性の尿糖（ステロイド糖尿病）という重い副作用も出現しており、ステロイドをこれ以上増量することは難しい。 したがって「ステロイドの効果を補い、減量を可能にする併用療法」を選ぶ必要がある。病因である血中の自己抗体を物理的に除去する血漿交換療法は、この目的に合致する治療である。一方、長期大量投与中のステロイドを突然中止することは副腎不全や原疾患の急激な悪化を招くため行ってはならない。

天疱瘡の概要

天疱瘡は、表皮細胞間の接着を担うデスモソームの構成蛋白（デスモグレイン）に対するIgG自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症である。主な病型は次の通りである。 ・尋常性天疱瘡：抗Dsg3抗体が主体。粘膜優位型（抗Dsg3抗体のみ）と、皮膚にも病変が広がる粘膜皮膚型（抗Dsg3抗体＋抗Dsg1抗体）がある。口腔粘膜のびらんで初発することが多い。基底層直上で棘融解が起こる。 ・落葉状天疱瘡：抗Dsg1抗体が主体。粘膜病変はほとんどなく、頭部・顔面・体幹に薄い鱗屑や痂皮を伴う浅いびらんをつくる。表皮上層（顆粒層付近）で棘融解が起こる。 ・腫瘍随伴性天疱瘡：悪性リンパ腫などに合併し、重症の口腔粘膜病変を呈する。

診断

・臨床所見：弛緩性水疱、びらん、口腔粘膜病変。Nikolsky現象（一見正常な皮膚をこすると表皮が剥離する）が陽性となる。 ・病理：表皮内水疱と棘融解。尋常性天疱瘡では基底細胞が基底膜上に一列に残り、墓石様（tombstone appearance）と表現される。水疱内には遊離した棘融解細胞がみられる（細胞診ではTzanck試験）。 ・蛍光抗体法：直接法で表皮細胞間にIgG（しばしばC3も）が網目状に沈着する。 ・血清学的検査：ELISA法などで抗Dsg1抗体・抗Dsg3抗体を測定し、抗体価は病勢評価にも用いる。

治療

・基本は副腎皮質ステロイド全身投与（中等症以上ではプレドニゾロン0.5〜1mg/kg/日程度）で、症状が落ち着いたら慎重に漸減する。 ・効果不十分例やステロイド減量が困難な例では、免疫抑制薬（アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドなど）、ステロイドパルス療法、血漿交換療法、免疫グロブリン大量静注療法（IVIG）を併用する。 ・近年は抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブが有効な治療として位置付けられ、わが国でも難治性天疱瘡に対して保険適用となっている。

ステロイドの主な副作用と対応

糖尿病、高血圧、感染症、骨粗鬆症、消化性潰瘍、白内障・緑内障、精神症状、満月様顔貌などがある。副作用が出てもステロイドは急に中止せず、副作用への対症療法と併用療法の追加によって減量を図る。