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鼻血を繰り返す5歳児―出血時間とAPTTが同時に延びたら思い出すvon Willebrand病とデスモプレシン

第100回医師国家試験 F問題 第38問

国試問題にチャレンジ

第100回 F問題 第38問

5歳の男児。半年前から鼻出血を繰り返すため来院した。他部位に出血傾向は認めない。体温36.6℃。脈拍88/分，整。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常はない。心雑音はなく，呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦で，肝・脾を触れない。血液所見：赤血球380万，Hb 10.4g/dL，白血球8,000，血小板15万，出血時間10分（基準7分以下），プロトロンビン時間12秒（基準10～14），APTT 56.4秒（基準対照32.2），血小板粘着能に軽度の低下がみられる。 止血療法に最も適しているのはどれか。

  1. a.第Ⅸ因子
  2. b.第ⅩⅢ因子
  3. c.ビタミンK
  4. d.フィブリノゲン
  5. e.デスモプレシン〈DDAVP〉
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、出血傾向のある子どもの検査値から原因疾患を見抜き、それに合った止血療法を選ぶ問題だ。ポイントは、止血を「一次止血」と「二次止血」に分けて、どちらに異常があるかを整理すること。まずは血小板数・出血時間・PT・APTTの組み合わせに注目してみよう。
医学生医学生
血小板数は正常なのに、出血時間が延びていますね。APTTも長いです。
ドクタードクター
そう。出血時間は血小板が血管の傷口にくっついて血小板血栓をつくる一次止血を反映する。血小板の数が足りているのに出血時間が延びているなら、血小板の「働き」か、それを助ける因子に問題がある。一方、PTは正常でAPTTだけが延びているから、内因系の凝固因子、つまり第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ・Ⅻ因子あたりの低下が疑われる。
医学生医学生
APTT単独延長と聞くと、血友病をまず思い浮かべてしまいます。CBTの過去問でもよく出ていました。
ドクタードクター
その連想は自然だね。ただ、血友病は凝固因子だけの病気だから、一次止血は正常で出血時間は延びない。出血も関節内や筋肉内といった深部出血が中心だ。今回は鼻出血という粘膜出血を繰り返していて、出血時間も血小板粘着能も異常。一次止血と二次止血の両方に異常があるわけだ。
医学生医学生
両方を1つの異常で説明できる病気…von Willebrand病ですか。
ドクタードクター
正解。von Willebrand因子には2つの役割がある。1つは血管内皮下のコラーゲンと血小板膜のGPⅠbを橋渡しして血小板を粘着させること。もう1つは血中で第Ⅷ因子と結合し、分解から守るキャリアとして働くことだ。だからvWFが減ると、粘着能低下と出血時間延長に加えて、第Ⅷ因子活性が二次的に下がってAPTTも延びる。
医学生医学生
なるほど、第Ⅷ因子そのものは作れているのに、守り役がいないから減ってしまうんですね。
ドクタードクター
その理解でいい。では治療だ。vWDの止血には、体内に蓄えられたvWFを放出させるか、vWFそのものを補充するかの2つの方向がある。選択肢の中でこれに当たるのはデスモプレシンだ。
医学生医学生
デスモプレシンは尿崩症の治療薬として薬理学の講義で習いました。止血にも使えるんですか。
ドクタードクター
バソプレシンの誘導体で、V2受容体を介して作用するのは同じ。腎臓での抗利尿作用のほかに、血管内皮細胞のWeibel-Palade小体に蓄えられたvWFを血中に放出させ、第Ⅷ因子活性も上げる。vWDの大部分を占める1型は、vWFの質は正常で量が部分的に足りないだけだから、在庫を引き出せば止血できる。鼻出血を繰り返す程度の小児例なら、まず選ばれる治療だ。
医学生医学生
第Ⅸ因子製剤はどうでしょう。APTTが延びているので補えば良くなりそうな気もします。
ドクタードクター
第Ⅸ因子製剤は血友病Bの補充療法だ。vWDでは第Ⅸ因子は減っていないから、補っても一次止血障害も第Ⅷ因子低下も改善しない。足りないものを補うのが補充療法の原則だよ。
医学生医学生
第ⅩⅢ因子は、フィブリンを架橋して血栓を固める因子でしたよね。
ドクタードクター
その通り。第ⅩⅢ因子欠乏では一度止まった血が再び出る後出血や創傷治癒遅延がみられるけれど、PT・APTT・出血時間はすべて正常というのが特徴だ。製剤は先天性欠乏症のほか、IgA血管炎の腹部症状などに使われる。今回の検査パターンとは合わない。
医学生医学生
ビタミンKは、新生児の臨床実習で出生後に投与しているのを見ました。
ドクタードクター
ビタミンKは第Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ因子の合成に必要で、欠乏すると半減期の短い第Ⅶ因子がまず減ってPTが延びる。今回はPTが正常で、しかも一次止血の異常もあるから説明がつかない。フィブリノゲン製剤も同様で、フィブリノゲンが極端に減ればPTとAPTTの両方が延びるはずだから、APTT単独延長のこのパターンには当てはまらない。
医学生医学生
検査パターンで病気を絞り、その病気で足りないものを補う、という流れで考えればいいんですね。
ドクタードクター
そう。最後に臨床での注意点をまとめておこう。デスモプレシンは抗利尿作用があるから、特に幼児では水中毒や低ナトリウム血症に注意して水分摂取を管理する。連続投与すると貯蔵vWFが枯渇して効きが落ちるタキフィラキシーも起こる。また、vWFを全く作れない3型には無効で、2B型では血小板減少を悪化させるおそれがあるため原則使わない。そうした例や大手術・重症出血では、vWFを含む血漿由来第Ⅷ因子濃縮製剤などで補充する。
医学生医学生
遺伝子組換えの第Ⅷ因子製剤ではだめなんですか。
ドクタードクター
いい質問だね。遺伝子組換え第Ⅷ因子製剤にはvWFが含まれないから、vWDの補充には向かない。vWF自体を補う製剤を選ぶ必要がある。ほかに粘膜出血や抜歯時にはトラネキサム酸などの抗線溶薬を併用し、アスピリンのような血小板機能を抑える薬は避ける。vWDは常染色体遺伝が多く、男女ともに発症するから、過多月経をきっかけに見つかる女性もいることも覚えておこう。

まとめ

血小板数が正常で出血時間が延長し、PT正常・APTT延長を伴う場合は、一次止血と二次止血の両方を障害するvon Willebrand病を考えます。vWFは血小板をコラーゲンに粘着させる橋渡し役であると同時に第Ⅷ因子を安定化させるキャリアであり、その減少が出血時間とAPTTの双方の延長を説明します。最も多い1型では、血管内皮からvWFを放出させるデスモプレシンが第一選択で、水中毒・低ナトリウム血症やタキフィラキシーに注意し、3型や2B型、重症出血ではvWF含有製剤による補充を行います。第Ⅸ因子は血友病B、第ⅩⅢ因子は第ⅩⅢ因子欠乏症、ビタミンKはビタミンK欠乏症、フィブリノゲンは低フィブリノゲン血症に対する治療であり、検査パターンと対応づけて整理しておくことが大切です。出血性疾患を検査値の組み合わせから鑑別し、病態に即した止血法を選ぶ考え方は、小児科・血液内科のみならず周術期管理でも役立つ基本です。

解答・解説

正解はeです

所見の整理

・5歳男児。半年前から鼻出血を反復している。他部位の出血はない。 ・肝脾腫なし、全身状態は良好。 ・Hb 10.4g/dLと軽度の貧血（反復する鼻出血による失血が考えられる）。 ・止血検査：血小板数15万/μLで正常、出血時間10分と延長、PT正常、APTT 56.4秒と延長（対照32.2秒）、血小板粘着能の軽度低下。

診断へのプロセス

出血傾向をみたら、一次止血（血小板と血管壁による血小板血栓の形成）の異常か、二次止血（凝固因子によるフィブリン形成）の異常かを考える。 ・一次止血の指標：血小板数、出血時間、血小板機能（粘着能・凝集能） ・二次止血の指標：PT（外因系・共通系）、APTT（内因系・共通系） 本例は血小板数が正常なのに出血時間が延長し、血小板粘着能も低下しているため、一次止血に異常がある。同時にPTは正常でAPTTのみが延長しており、内因系凝固因子（第Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子など）の低下も存在する。 この「一次止血障害＋APTT単独延長」という組み合わせを1つの異常で説明できるのがvon Willebrand病（vWD）である。von Willebrand因子（vWF）は、(1) 血管損傷部の内皮下コラーゲンと血小板膜糖蛋白GPⅠbとを橋渡しして血小板粘着を担うと同時に、(2) 血中で第Ⅷ因子と結合してその分解を防ぐ担体（キャリア）として働く。したがってvWFが減ると、血小板粘着能の低下と出血時間延長に加え、第Ⅷ因子活性の二次的低下によりAPTTが延長する。鼻出血・歯肉出血・過多月経などの皮膚粘膜出血が主体で、関節内出血・筋肉内出血が主体の血友病とは出血様式も異なる。 血友病A・Bでは一次止血は正常で出血時間は延長しない。血小板減少症や血小板無力症では出血時間は延長するがAPTTは正常である。ビタミンK欠乏ではPTも延長する。これらはいずれも本例の検査パターンに合わない。

設問の考え方

vWDの止血療法としては、体内に蓄えられたvWFを放出させるデスモプレシン（DDAVP）、または不足しているvWFそのものを補充する製剤（vWFを含む血漿由来第Ⅷ因子濃縮製剤など）が用いられる。選択肢のうち該当するのはデスモプレシンである。vWDの大部分を占める1型（vWFの量的な部分的欠乏）ではデスモプレシンが第一選択となる。

選択肢考察

  1. ×a.  第Ⅸ因子

    第Ⅸ因子製剤は血友病B（第Ⅸ因子の先天的欠乏、X連鎖潜性遺伝）の補充療法に用いる。vWDでは第Ⅸ因子は低下しておらず、補充しても一次止血障害も第Ⅷ因子低下も改善しない。なお、血友病A（第Ⅷ因子欠乏）には第Ⅷ因子製剤を用いる。血友病では一次止血は正常であり出血時間は延長しない点で、本例とは異なる。

  2. ×b.  第ⅩⅢ因子

    第ⅩⅢ因子（フィブリン安定化因子）は、トロンビンによって活性化され、フィブリン同士を架橋して血栓を強固にする。欠乏すると一度止まった出血が再び起こる後出血や創傷治癒遅延がみられるが、PT・APTT・出血時間はいずれも正常である。第ⅩⅢ因子製剤は先天性第ⅩⅢ因子欠乏症のほか、第ⅩⅢ因子の低下を伴うIgA血管炎（Schönlein-Henoch紫斑病）の腹部症状や術後縫合不全に用いられる。vWDの治療には用いない。

  3. ×c.  ビタミンK

    ビタミンKは第Ⅱ（プロトロンビン）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子などの肝臓での生合成（γ-カルボキシル化）に必要であり、新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症、閉塞性黄疸、抗菌薬長期投与、ワルファリン過量などによる欠乏時に投与する。ビタミンK欠乏では半減期の短い第Ⅶ因子が早期に低下するためPTが延長する。本例はPTが正常で、出血時間延長という一次止血異常もあるため、ビタミンK欠乏では説明できず、投与しても効果はない。

  4. ×d.  フィブリノゲン

    フィブリノゲン製剤は、先天性無（低）フィブリノゲン血症などフィブリノゲンが著しく低下した状態の補充に用いる。フィブリノゲンが極端に低下するとPTとAPTTの両方が延長するが、本例はPT正常でAPTT単独の延長であり、フィブリノゲン欠乏のパターンではない。vWDの治療にはならない。

  5. ○e.  デスモプレシン〈DDAVP〉

    デスモプレシン（1-deamino-8-D-arginine vasopressin：DDAVP）はバソプレシンの合成誘導体で、V2受容体を介して血管内皮細胞のWeibel-Palade小体に貯蔵されているvWFを血中に放出させ、同時に第Ⅷ因子活性も上昇させる。投与後30〜60分程度で効果が現れ、vWFと第Ⅷ因子が数倍に増加する。vWFが質的には正常で量が部分的に減っている1型vWD（vWDの大部分を占める）では第一選択の止血療法であり、軽症血友病Aにも用いられる。本例のように鼻出血程度の出血を繰り返す小児例では、まずデスモプレシンが適する。注意点として、抗利尿作用による水中毒・低ナトリウム血症（特に幼児）に留意し、連続投与では貯蔵vWFが枯渇して効果が減弱する（タキフィラキシー）。また、vWFを全く産生しない3型では無効であり、2B型では血小板減少を悪化させるおそれがあるため原則として用いない。

von Willebrand病（vWD）の概要

・vWFの量的減少または質的異常による先天性出血性疾患で、先天性出血性疾患の中で最も頻度が高いとされる。 ・多くは常染色体顕性遺伝（1型、2型の多く）で、男女ともに発症する。3型は常染色体潜性遺伝。 ・症状は鼻出血、歯肉出血、皮下出血、過多月経、抜歯後・手術後の出血など皮膚粘膜出血が中心。重症の3型では関節内出血もみられる。

病型

・1型：vWFの量的な部分的欠乏。最も多い（約70〜80％）。 ・2型：vWFの質的異常（2A、2B、2M、2N）。2Bは血小板GPⅠbとの結合が亢進し、血小板減少を伴う。 ・3型：vWFのほぼ完全欠損。重症。

検査所見

・血小板数：正常（2B型では減少することがある） ・出血時間：延長 ・PT：正常、APTT：延長（第Ⅷ因子活性低下による。軽症では正常のこともある） ・vWF抗原量（vWF:Ag）、vWF活性（リストセチンコファクター活性：vWF:RCo）の低下 ・リストセチン惹起血小板凝集の低下（2B型では低濃度リストセチンで凝集亢進） ・血小板粘着能の低下

治療

・1型の軽〜中等度出血：デスモプレシン（静注・点鼻） ・デスモプレシン無効例（3型、多くの2型）、重症出血、大手術：vWFを含む血漿由来第Ⅷ因子濃縮製剤（遺伝子組換え第Ⅷ因子製剤はvWFを含まないため不適）や遺伝子組換えvWF製剤による補充 ・補助療法：トラネキサム酸などの抗線溶薬（粘膜出血、抜歯時） ・アスピリンなど血小板機能を抑える薬は避ける。

出血性疾患の検査パターン整理

・血小板数↓、出血時間↑：血小板減少症（ITPなど） ・血小板数正常、出血時間↑、PT・APTT正常：血小板機能異常症（血小板無力症、Bernard-Soulier症候群など） ・血小板数正常、出血時間↑、APTT↑：von Willebrand病 ・出血時間正常、APTTのみ↑：血友病A・B ・PT↑（＋APTT↑）：ビタミンK欠乏、肝障害、ワルファリン ・すべて異常＋FDP↑：DIC ・すべて正常の出血傾向：第ⅩⅢ因子欠乏症、血管性紫斑（IgA血管炎など）

POINT

・血小板数正常＋出血時間延長＋APTT延長（PT正常）→ von Willebrand病。 ・vWFの働き：血小板粘着（GPⅠbとコラーゲンの橋渡し）と第Ⅷ因子の安定化。 ・皮膚粘膜出血（鼻出血、歯肉出血、過多月経）が主体で、常染色体遺伝のため男女ともに発症する。 ・治療：1型にはデスモプレシン（内皮からvWFを放出させる）。重症・3型・多くの2型にはvWF含有第Ⅷ因子製剤などで補充。 ・デスモプレシンは3型で無効、2B型では血小板減少を悪化させうる。副作用として水中毒・低Na血症に注意。 ・第Ⅸ因子→血友病B、第ⅩⅢ因子→第ⅩⅢ因子欠乏症、ビタミンK→ビタミンK欠乏症、フィブリノゲン→無（低）フィブリノゲン血症。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。