試験紙は「±」でも腎臓は悲鳴を上げていた―β2-マイクログロブリンが暴く急性間質性腎炎
第119回医師国家試験 A問題 第53問
国試問題にチャレンジ
65歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。2か月前の健康診断では腎機能障害の指摘はなかった。2週間前に細菌性肺炎のため，自宅近くの診療所で1週間の抗菌薬治療を受けた。肺炎は改善したが，3日前から全身倦怠感と尿量の減少を自覚している。身長170cm，体重62kg。体温36.5℃。脈拍72/分，整。血圧136/82mmHg。尿所見：蛋白（±），糖1＋，潜血（－），沈渣に白血球10～19/HPF。β2-マイクログロブリン35,200μg/L（基準200以下）。血液所見：赤血球410万，Hb 13.2g/dL，Ht 38％，白血球9,200。血液生化学所見：総蛋白8.4g/dL，アルブミン4.2g/dL，尿素窒素36mg/dL，クレアチニン2.4mg/dL，血糖98mg/dL，HbA1c 5.2％（基準4.9～6.0）。免疫血清学所見：抗核抗体陰性，C3 96mg/dL（基準52～112），C4 30mg/dL（基準16～51），ASO 200単位（基準250以下），MPO-ANCA陰性，PR3-ANCA陰性。 最も考えられる疾患はどれか。
- a.膜性腎症
- b.糖尿病腎症
- c.急性間質性腎炎
- d.急性糸球体腎炎
- e.急速進行性糸球体腎炎
対話形式の解説
ドクター
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抗菌薬などの薬剤投与後に短期間で腎機能が低下した場合は、薬剤性の急性間質性腎炎をまず考えます。尿中β2-マイクログロブリンの著増や正常血糖下の尿糖（腎性糖尿）は近位尿細管の再吸収障害を、無菌性の白血球尿は間質への炎症細胞浸潤を反映し、病変の主座が尿細管間質にあることを示します。血尿がなく、補体・ASO・ANCAが正常であれば、急性糸球体腎炎や急速進行性糸球体腎炎などの糸球体疾患は考えにくくなります。試験紙法は主にアルブミンを検出するため、低分子量蛋白による尿細管性蛋白尿は見逃されやすい点に注意が必要です。治療は原因薬の中止が基本で、改善が乏しければ副腎皮質ステロイドを用います。薬歴の聴取と尿所見から病変部位を推定する考え方は、急性腎障害の診療全般に通じる重要な技術です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・65歳男性。2か月前の健診では腎機能に異常がなかったのに、現在は尿素窒素36mg/dL、クレアチニン2.4mg/dLと上昇し、尿量減少も自覚している。短期間で腎機能が低下しており、急性腎障害（AKI：acute kidney injury）と考えられる。 ・発症の約1〜2週前に、細菌性肺炎に対して抗菌薬が1週間投与されている。肺炎自体は改善しており、感染の遷延や敗血症を示す所見（発熱、頻脈、低血圧）はない。時間経過から「薬剤投与後に起きた腎障害」をまず考える。 ・尿所見：蛋白（±）、潜血（－）と、試験紙法ではほとんど異常がない。一方で、沈渣に白血球10〜19/HPF（無菌性膿尿を示唆）、尿糖1＋（血糖98mg/dL、HbA1c 5.2％と正常なので腎性糖尿）、尿中β2-マイクログロブリン（β2-MG）35,200μg/Lの著増がみられる。 ・免疫血清学：抗核抗体陰性、C3・C4正常、ASO正常、MPO-ANCA・PR3-ANCAともに陰性。
病変の主座を考える
β2-MGは分子量約12,000の低分子量蛋白で、糸球体で自由に濾過されたのち、ほぼすべてが近位尿細管で再吸収される。したがって尿中β2-MGが大きく増えるのは、糸球体ではなく近位尿細管の再吸収障害を意味する。正常血糖下の尿糖（腎性糖尿）も近位尿細管でのブドウ糖再吸収障害を示しており、同じ方向の所見である。さらに血尿がなく、試験紙法の蛋白が（±）にとどまること（試験紙法は主にアルブミンを検出し、β2-MGなどの低分子量蛋白は拾いにくい）は、糸球体病変を示唆する所見に乏しいことを示す。白血球尿は間質への炎症細胞浸潤を反映していると解釈できる。
鑑別
・糸球体腎炎（溶連菌感染後急性糸球体腎炎、ANCA関連の急速進行性糸球体腎炎など）は、血尿の欠如、補体・ASO・ANCAが正常であることから考えにくい。 ・ネフローゼ症候群をきたす疾患（膜性腎症など）は、高度蛋白尿がなく否定的である。 ・糖尿病腎症は、糖尿病そのものが存在しないため否定できる。 以上より、抗菌薬投与を契機とした薬剤性の急性間質性腎炎（急性尿細管間質性腎炎）が最も考えられる。
選択肢考察
- ×a. 膜性腎症
膜性腎症は糸球体基底膜の上皮下に免疫複合体が沈着する疾患で、中高年の成人ネフローゼ症候群の原因として頻度が高い。多くは数週〜数か月かけて緩徐に浮腫と高度蛋白尿（1日3.5g以上）が出現し、低アルブミン血症を伴う。本例は尿蛋白（±）で血清アルブミンも4.2g/dLと保たれており、短期間で進行した腎機能低下という経過も合わない。
- ×b. 糖尿病腎症
糖尿病腎症は長期間の糖尿病を背景に、微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、腎機能低下へと年単位で進行する慢性の腎疾患である。本例は血糖98mg/dL、HbA1c 5.2％と糖尿病がなく、尿糖陽性は高血糖によるものではなく近位尿細管障害による腎性糖尿と解釈される。2か月前に腎機能正常だった点からも急性の経過であり、糖尿病腎症は否定できる。
- ○c. 急性間質性腎炎
抗菌薬投与後に急速に出現した腎機能低下であり、薬剤性急性間質性腎炎の典型的な時間経過（原因薬開始から数日〜数週）に合致する。尿中β2-MGの著増と腎性糖尿は近位尿細管の再吸収障害を、沈渣の白血球尿は間質への炎症細胞浸潤を示唆する。一方、血尿がなく蛋白尿も軽微で、補体・ANCAも正常であり、糸球体病変を示す所見がない。病変の主座が尿細管間質にあると判断でき、本症が最も考えられる。確定診断には腎生検（間質へのリンパ球・好酸球などの浸潤、間質浮腫、尿細管炎）が有用で、治療はまず原因薬の中止であり、改善が乏しい場合は副腎皮質ステロイドを考慮する。
- ×d. 急性糸球体腎炎
急性糸球体腎炎の代表は溶連菌感染後急性糸球体腎炎で、A群β溶血性連鎖球菌による咽頭炎・皮膚感染の1〜2週（皮膚感染では3〜6週程度）後に、血尿（肉眼的血尿を含む）、浮腫、高血圧で発症する。検査ではASOの上昇と、C3を中心とした低補体血症が特徴である。本例は潜血陰性、血圧も正常、ASO・C3ともに正常範囲であり、先行感染も細菌性肺炎で典型的ではない。否定的である。
- ×e. 急速進行性糸球体腎炎
急速進行性糸球体腎炎（RPGN）は、数週〜数か月で腎機能が急速に低下する臨床症候群で、組織学的には半月体形成性糸球体腎炎を示す。高齢者に多く、日本ではMPO-ANCA陽性の顕微鏡的多発血管炎による例が最も多い。糸球体の壊死性病変を反映して顕微鏡的血尿と、赤血球円柱などの細胞性円柱をほぼ必ず伴う。本例は腎機能低下の速度こそ似ているが、血尿がなく、MPO-ANCA・PR3-ANCAとも陰性で、抗核抗体・補体も正常であり、考えにくい。
急性間質性腎炎（急性尿細管間質性腎炎）
・腎間質への炎症細胞浸潤と間質浮腫、尿細管炎を主体とする病態で、急性腎障害の原因の一つである。 ・原因：薬剤が最多（βラクタム系などの抗菌薬、NSAIDs、プロトンポンプ阻害薬、利尿薬、抗結核薬など）。ほかに感染症、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、TINU症候群（ぶどう膜炎を伴う尿細管間質性腎炎）、IgG4関連疾患などがある。近年は免疫チェックポイント阻害薬によるものも重要である。 ・症状：発熱、皮疹、関節痛などのアレルギー症状を伴うことがあるが、三徴（発熱・皮疹・好酸球増多）がすべてそろう例は少なく、本例のように倦怠感や尿量減少のみのことも多い。 ・検査：尿中β2-MG、α1-マイクログロブリンなどの低分子量蛋白やNAG（N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ、尿細管上皮のリソソーム酵素）の上昇、無菌性膿尿、白血球円柱、尿中好酸球、腎性糖尿・低リン血症などの近位尿細管機能障害（Fanconi症候群様所見）がみられる。試験紙法の蛋白は軽度にとどまりやすい。ガリウムシンチグラフィで両腎への集積がみられることがある。 ・確定診断：腎生検。 ・治療：原因薬の中止が基本。中止後も腎機能の改善が乏しい場合は副腎皮質ステロイドを用いる。
糸球体性蛋白尿と尿細管性蛋白尿
・糸球体性：糸球体の濾過障壁の破綻により、アルブミンなどの中〜大分子蛋白が漏出する。試験紙法でよく検出される。 ・尿細管性：β2-MG、α1-MGなど糸球体を自由に通過する低分子量蛋白が、近位尿細管で再吸収されずに尿中に出る。試験紙法では検出されにくく、定量検査が必要である。
高齢者のAKIで念頭に置くべき他の疾患
実際の臨床では、高齢者の原因不明の腎障害では多発性骨髄腫による骨髄腫腎（円柱腎症）も鑑別に挙げ、血清・尿の蛋白電気泳動や免疫固定法、血清遊離軽鎖を確認する。骨髄腫腎でも試験紙法の蛋白が軽度にとどまり、定量蛋白と乖離することがある。
POINT
・薬剤（特に抗菌薬・NSAIDs・PPI）投与後のAKIでは、まず薬剤性急性間質性腎炎を考える。 ・尿中β2-MGの著増は近位尿細管障害のマーカーであり、病変の主座が尿細管間質であることを示す。 ・正常血糖下の尿糖（腎性糖尿）も近位尿細管障害を示す所見である。 ・血尿・高度蛋白尿がなく、補体・ASO・ANCAが正常なら糸球体腎炎は考えにくい。 ・低分子量蛋白は試験紙法では検出しにくく、試験紙で蛋白（±）でも尿細管障害は否定できない。 ・治療の基本は原因薬の中止、改善不十分なら副腎皮質ステロイド。