好中球ゼロの発熱は待ったなし―発熱性好中球減少症で「緑膿菌」を外せない理由

所見の整理

・35歳女性。急性骨髄性白血病（AML）に対する寛解導入療法の開始後18日目に発熱した。AMLの寛解導入療法（シタラビンとアントラサイクリン系薬の併用など）は強い骨髄抑制を起こし、好中球数は治療開始後1〜3週間ごろに最低値（nadir）となる。18日目はまさにこの時期にあたる。 ・体温38.2℃、脈拍112/分、血圧102/68mmHg、呼吸数20/分。ショック指数（脈拍数÷収縮期血圧）は112÷102≒1.1と1を超えており、循環動態は不安定になりつつある。発熱以外の症状や局所所見はなく、感染巣ははっきりしない。 ・白血球500/μLで好中球1％ → 好中球絶対数は500×0.01＝5/μLと、ほぼ消失している。 ・Hb 8.8g/dL、網赤血球0.1％、血小板2.1万/μL → 化学療法による骨髄抑制で三系統とも低下している（汎血球減少）。

診断

好中球数が500/μL未満の状態で38℃前後以上の発熱を来しており、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）である。日本臨床腫瘍学会のガイドラインでは、好中球数が500/μL未満（または1,000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予想される）で、腋窩温37.5℃以上（口腔温38℃以上）の発熱を生じた場合をFNと定義している。

設問の考え方

好中球が極端に減少した患者では炎症反応が起こりにくく、感染巣の症状や所見がはっきり出ないことが多い。そのため局所所見がなくても重症感染症として扱い、血液培養（2セット）を採取したうえで、ただちに（目安として1時間以内に）広域抗菌薬を経験的に投与する。 このとき必ずカバーしなければならないのが緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）である。緑膿菌によるFNの菌血症は短時間で敗血症性ショックに進行し死亡率が高いため、初期治療には抗緑膿菌活性をもつβ-ラクタム系薬（セフェピム、ピペラシリン・タゾバクタム、メロペネムなどのカルバペネム系薬）を単剤で用いるのが標準である。本患者もショック指数が1を超え重症化の兆しがあるため、緑膿菌を確実にカバーすることが最も重要となる。

発熱性好中球減少症（FN）の定義

日本臨床腫瘍学会のガイドラインでは、好中球数が500/μL未満、または1,000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予想される状態で、腋窩温37.5℃以上（口腔温38℃以上）の発熱を生じた場合と定義している。

FNの初期対応

・血液培養を2セット以上採取し、必要に応じて尿・喀痰などの培養や胸部X線検査を行う。 ・培養採取後ただちに、抗緑膿菌活性をもつβ-ラクタム系薬を単剤で経験的に投与する（セフェピム、ピペラシリン・タゾバクタム、メロペネムなど）。 ・重症度の評価にはMASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）スコアが用いられ、低リスクと判断された一部の患者では経口抗菌薬による外来治療も検討できる。本例のような急性白血病の寛解導入療法中の患者は高リスクとして入院・静注治療を行う。 ・バンコマイシンなど抗MRSA薬の追加は、血行動態が不安定な場合、カテーテル関連感染症や皮膚・軟部組織感染症、肺炎が疑われる場合、血液培養でグラム陽性菌が検出された場合などに考慮する。 ・広域抗菌薬を投与しても4〜7日以上発熱が続く場合は、アスペルギルスやカンジダなどの真菌感染症を考え、抗真菌薬の投与を検討する。

FNの起炎菌

近年は中心静脈カテーテルの使用増加などを背景に、血液培養から検出される菌はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌などのグラム陽性菌の割合が高いとされる。しかし、緑膿菌を含むグラム陰性桿菌の菌血症は進行が速く重篤になりやすいため、初期治療では必ずこれをカバーする。好中球減少が長期にわたると、深在性真菌症のリスクも高まる。

好中球減少の重症度

好中球数1,000〜1,500/μLを軽度、500〜1,000/μLを中等度、500/μL未満を高度とする。好中球数500/μL未満、特に100/μL未満の状態が長く続くほど重症感染症の危険が高まる。好中球が高度に減少した状態は無顆粒球症とも呼ばれ、化学療法のほか、抗甲状腺薬（チアマゾール、プロピルチオウラシル）、抗菌薬（ST合剤など）、抗てんかん薬などの薬剤が原因となることもある。

予防と支持療法

顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、好中球の回復を早め、FNの発症を減らす目的で使われる。好中球減少期には、手指衛生の徹底、個室や無菌室（クリーンルーム）での管理などで感染を防ぐ。