「サプリだけ」が落とし穴―除外診断の先にある薬物性肝障害とDLST

所見の整理

・48歳女性。1週間前からの倦怠感と3日前からの全身瘙痒感。眼球結膜に軽度の黄染がある。 ・総ビリルビン5.1mg/dLのうち直接ビリルビン3.8mg/dLで、直接（抱合型）ビリルビン優位の黄疸である。 ・AST 770U/L、ALT 620U/Lと肝細胞障害を示す酵素が著明に上昇し、同時にALP 426U/L、γ-GT 487U/Lと胆道系酵素も上昇している。瘙痒感は胆汁うっ滞（胆汁酸の血中増加）を反映する症状である。肝細胞障害と胆汁うっ滞が併存した急性肝障害と整理できる。 ・PT-INR 1.1、アルブミン4.1g/dL、血小板29万はいずれも正常で、肝の合成能は保たれており、急性肝不全や慢性肝疾患（肝硬変）を示唆する所見はない。 ・白血球分画で好酸球が12％と増加している（目安として5％程度を超えると増多）。 ・1年前からサプリメント（健康食品）を摂取している。

鑑別診断のプロセス

急性の肝障害・黄疸をみたら、ウイルス性、アルコール性、自己免疫性、胆道の閉塞性疾患、薬物性などを順に除外する。 ・ウイルス性：IgM型HA抗体陰性（急性A型肝炎を否定）、HBs抗原・IgM型HBc抗体陰性（急性B型肝炎を否定）、HCV抗体・HCV-RNA陰性（C型肝炎を否定）。海外渡航歴や生肉・生貝の摂取がないことも、A型・E型肝炎の可能性を下げる。 ・アルコール性：機会飲酒のみで考えにくい。 ・自己免疫性肝炎：IgG正常、抗核抗体陰性で否定的。 ・原発性胆汁性胆管炎（PBC）：抗ミトコンドリア抗体陰性で否定的。 ・閉塞性黄疸（胆石、腫瘍など）：腹部超音波検査で胆管拡張などの異常がなく否定的。 残るのは、サプリメントによる薬物性肝障害（drug-induced liver injury：DILI）である。好酸球増多はアレルギー性（免疫学的機序）の薬物性肝障害を支持する所見である。なお、病型分類に用いるR値（ALTの上昇倍率÷ALPの上昇倍率）は、本問ではALTの基準上限が示されていないため確定できない。ALPは基準上限の約3.8倍であり、ALTの基準上限をどう置くかによってR値は5前後で上下し、肝細胞障害型にも混合型にもなりうる。いずれにしても、本問で問われているのは病型ではなく原因の確定である。

設問の考え方

薬物性肝障害の診断は、被疑物質の摂取と肝障害発症の時間的関係、他疾患の除外、中止後の経過などを総合して行う。そのなかで、被疑物質に対する免疫学的な感作を検査室で直接示せるのが薬剤リンパ球刺激試験（drug-induced lymphocyte stimulation test：DLST）であり、選択肢中で診断確定に役立つのはこの検査である。

薬物性肝障害（DILI）の概要

医薬品だけでなく、漢方薬、健康食品、サプリメントも原因となる。わが国ではサプリメントや健康食品による肝障害の報告も少なくなく、問診では「薬」とは認識されていない市販品・健康食品の摂取を必ず確認する必要がある。 発症機序は、①用量依存性に誰にでも起こる中毒性（アセトアミノフェン過量など）と、②予測が難しい特異体質性に大別され、特異体質性はさらにアレルギー性と代謝性に分けられる。アレルギー性では発熱、皮疹、好酸球増多を伴うことがある。

病型分類（R値）

R値＝（ALT÷ALTの基準上限）÷（ALP÷ALPの基準上限） ・R≧5：肝細胞障害型 ・R≦2：胆汁うっ滞型 ・2＜R＜5：混合型 胆汁うっ滞型・混合型は、肝細胞障害型より回復に時間がかかることがある。

診断の進め方

被疑物質摂取から発症までの期間、中止後の改善、他の原因（ウイルス、アルコール、自己免疫、胆道閉塞など）の除外、好酸球増多、DLSTの結果などを点数化して評価するスコアリング（DDW-J 2004 薬物性肝障害診断基準など）が用いられる。偶然の再投与で再燃すれば強い根拠となるが、意図的な再投与は危険であり行わない。

DLSTの注意点

・Ⅳ型アレルギー（T細胞性）の機序を反映するため、中毒性・代謝性の肝障害では陽性にならない。 ・感度は高くなく、偽陽性もありうるため、結果は臨床経過と合わせて解釈する。 ・サプリメントは成分が複数含まれることが多く、製品そのものを検体として検査することがある。

治療

原因物質の中止が基本である。多くは中止により改善するが、黄疸が遷延する例や、PT-INRの延長・意識障害が出現して急性肝不全に移行する例には注意し、専門施設での管理を検討する。

その他の検査の整理

ICG試験：肝予備能。尿素呼気試験：H. pylori。α1-アンチトリプシンクリアランス：蛋白漏出性胃腸症。75g OGTT：糖尿病・耐糖能異常。