蛋白尿が減れば成功か？―「真のエンドポイント」で考える腎機能予後研究

問われていること

臨床研究で何を「アウトカム（エンドポイント、評価項目）」に設定するかという、研究デザインの基本を問う問題である。研究の目的は「糖尿病腎症による腎機能予後」を明らかにすることなので、アウトカムには腎機能予後そのもの、すなわち患者にとって直接意味をもつ最終的な出来事を選ぶのが原則である。

真のエンドポイントと代用エンドポイント

アウトカムには大きく2種類ある。 ・真のエンドポイント（true endpoint）：死亡、腎不全（透析導入・腎移植を含む末期腎不全）、心筋梗塞、脳卒中など、患者の生命や生活の質に直接かかわる臨床的な出来事。 ・代用エンドポイント（surrogate endpoint）：蛋白尿（アルブミン尿）、血清クレアチニン、HbA1c、血圧など、真のエンドポイントと関連すると考えられる検査値や中間的な指標。 代用エンドポイントは短期間・少人数で測定でき研究を進めやすいという利点があるが、代用指標の改善が必ずしも真のエンドポイントの改善につながるとは限らない。したがって「臨床的に最も重要」なアウトカムを問われた場合は、真のエンドポイントを選ぶ。

本問への当てはめ

腎機能予後の行き着く先は腎機能の廃絶、つまり腎不全（とくに透析や腎移植を要する末期腎不全）である。選択肢のうち、真のエンドポイントに当たるのは腎不全だけであり、蛋白尿や病理所見は腎障害の程度を反映する中間的な指標、下腿浮腫は症状の一つ、HbA1cは血糖コントロールの指標にすぎない。よって正解は腎不全である。

糖尿病腎症の概要

糖尿病の三大合併症（神経障害・網膜症・腎症）の一つで、高血糖が持続することで糸球体に障害が生じる。典型的には、微量アルブミン尿 → 顕性アルブミン尿（持続性蛋白尿）→ GFRの低下 → 末期腎不全という経過をたどる。わが国では1998年以降、新規に透析を導入する患者の原疾患の第1位であり、2011年末からは透析患者全体の原疾患としても第1位となっている。なお近年は、アルブミン尿を伴わずにGFRが低下する例も含めた広い概念として「糖尿病関連腎臓病（DKD）」という呼称も用いられている。

糖尿病腎症の病期分類（概略）

尿アルブミン（尿アルブミン/クレアチニン比）とeGFRで分類される。 ・第1期（腎症前期）：正常アルブミン尿（30mg/gCr未満） ・第2期（早期腎症期）：微量アルブミン尿（30〜299mg/gCr） ・第3期（顕性腎症期）：顕性アルブミン尿（300mg/gCr以上）または持続性蛋白尿（0.5g/gCr以上） ・第4期（腎不全期）：eGFR 30mL/分/1.73m2未満（アルブミン尿の程度を問わない） ・第5期（透析療法期）：透析療法中

予後予測因子としての指標

アルブミン尿は早期から腎機能予後と心血管疾患（CVD）の発症を予測する重要な指標であり、早期診断にも有用である。また、eGFRが高度に低下した例ではアルブミン尿の有無にかかわらず腎機能予後やCVDのリスクが高い。これらはいずれも「予後を予測する因子」や「代用エンドポイント」として重要であるが、研究で最終的に知りたい「予後そのもの」とは区別して考える必要がある。

研究デザインにおける用語の整理

・曝露（要因）：結果に影響を与えると考えられる因子（例：血糖コントロール、血圧） ・アウトカム：研究で評価する結果（例：腎不全の発生） ・真のエンドポイント：死亡、末期腎不全、心血管イベントなど臨床的に意味のある出来事 ・代用エンドポイント：真のエンドポイントの代わりに用いる検査値などの指標 ・複合エンドポイント：複数のイベントのいずれかの発生をまとめて一つの評価項目とするもの