揺れる意識と壊れた赤血球―TTPを確定させる「切断酵素」の測定
第114回医師国家試験 A問題 第35問
国試問題にチャレンジ
67歳の男性。意識障害のため救急車で搬入された。玄関先で倒れているところを妻が発見し，救急車を要請した。4日前にろれつの回らない状態が出現したが翌日には軽快していた。2日前の夕方から38℃台の発熱があった。昨日には再びろれつの回らない状態が出現した。脳梗塞の既往はない。意識レベルはGCS 11（E3V3M5）。身長170cm，体重68kg。体温38.2℃。心拍数88/分，整。血圧112/78mmHg。眼瞼結膜は貧血様，眼球結膜に黄染を認める。四肢に紫斑を認める。血液所見：赤血球214万，Hb 6.5g/dL，Ht 20％，白血球7,400，血小板0.4万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン3.7g/dL，総ビリルビン3.9mg/dL，直接ビリルビン0.5mg/dL，AST 59 U/L，ALT 29 U/L，LD 2,350 U/L（基準120～245），ALP 216 U/L（基準115～359），尿素窒素40mg/dL，クレアチニン2.8mg/dL，尿酸19.2mg/dL，Na 138mEq/L，K 4.1mEq/L，Cl 101mEq/L。頭部MRIでは急性期の微細な多発性脳梗塞を指摘された。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 この患者の診断を確定するために最も重要な検査項目はどれか。
- a.FDP
- b.PT-INR
- c.出血時間
- d.ハプトグロビン
- e.ADAMTS-13活性
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
間接ビリルビン優位の黄疸、LD著増、破砕赤血球を伴う溶血性貧血に著明な血小板減少が加われば、微小血管症性溶血性貧血を伴う血栓性微小血管症（TMA）を考えます。発熱、腎機能障害、動揺性の精神神経症状を伴う場合は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）が疑われ、VWF多量体を切断する酵素ADAMTS13の活性著減（10％未満）を示すことで確定診断となり、後天性ではインヒビターも測定します。ハプトグロビン低下は溶血の裏づけ、PT・FDPはDICとの鑑別の参考にとどまり、TTPを確定する検査ではありません。TTPは致死的な緊急疾患であり、疑った段階で採血後ただちに血漿交換とステロイドを開始し、血小板輸血は原則避けることが重要です。溶血の型と病態の分子機序を結びつけて検査を選ぶ考え方は、血液疾患の診断全般に応用できます。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・67歳の男性。意識障害（GCS 11：E3V3M5）で搬入。4日前に構音障害（ろれつが回らない）が出現して翌日に軽快し、昨日再び出現した。症状が出たり消えたりする「動揺性」の精神神経症状である。 ・2日前から38℃台の発熱。 ・眼瞼結膜は貧血様、眼球結膜に黄染、四肢に紫斑。 ・Hb 6.5g/dLの高度貧血。MCV（平均赤血球容積）＝Ht÷赤血球数×10＝20÷214×1000≒93fLで正球性貧血。白血球は正常。 ・血小板0.4万/μLと著明な血小板減少（紫斑の原因）。 ・総ビリルビン3.9mg/dLのうち直接ビリルビンは0.5mg/dLで、間接ビリルビン優位の黄疸。LD 2,350U/Lと著増し、ASTも軽度上昇するがALT・ALPは正常 → 肝障害よりも溶血（赤血球内のLD・ASTの逸脱）を示す。 ・BUN 40mg/dL、Cr 2.8mg/dL、尿酸19.2mg/dLと腎機能障害。 ・頭部MRIで急性期の微細な多発性脳梗塞。 ・末梢血塗抹標本で破砕赤血球（ヘルメット型・三角形など断片化した赤血球）を認める。
診断へのプロセス
間接ビリルビン優位の黄疸、LD著増、正球性貧血は溶血性貧血を示し、破砕赤血球があることから、細い血管内にできた血栓で赤血球が機械的に壊される微小血管症性溶血性貧血（MAHA）と判断できる。MAHAに著明な血小板減少（血栓形成で消費される）を伴う病態を血栓性微小血管症（TMA）とよぶ。 TMAの代表は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と溶血性尿毒症症候群（HUS）であるが、本例は①血小板減少、②MAHA、③腎機能障害、④発熱、⑤動揺性の精神神経症状という古典的5徴（Moschcowitzの5徴）がすべてそろい、精神神経症状が前景に立つことからTTPが最も考えられる。多発微小脳梗塞は、脳の細動脈に生じた血小板血栓による。 なお、播種性血管内凝固（DIC）もMAHAと血小板減少をきたすが、DICでは凝固因子の消費によりPTやAPTTが延長しフィブリノゲンが低下するのに対し、TTPの血栓は主に血小板とVWF（von Willebrand因子）からなるため凝固検査は通常ほぼ正常である。
確定診断に必要な検査
TTPの本態は、VWFの巨大な多量体を切断する酵素ADAMTS13の活性が著しく低下していることである。そのため、ADAMTS13活性の著減（10％未満）を証明することが確定診断となる。後天性TTPではADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）も測定し、先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群）との区別に用いる。
選択肢考察
- ×a. FDP
確定診断の検査ではない。FDP（フィブリン・フィブリノゲン分解産物）は線溶の亢進を反映し、DICの診断で重要となる。TTPでも微小血栓に伴い軽度上昇することはあるが、TTPの血栓はフィブリンよりも血小板とVWFが主体であるため、DICほどの著増は通常みられない。TTPに特異的な所見ではなく、DICとの鑑別の参考にはなるが診断を確定する項目ではない。
- ×b. PT-INR
確定診断の検査ではない。PT-INR（プロトロンビン時間の国際標準比）は外因系・共通系の凝固因子の働きを反映する。TTPでは凝固因子の消費が目立たないためPT・APTTは通常ほぼ正常であり、凝固因子の消費で延長するDICとの鑑別に役立つ程度で、TTPの確定には用いられない。
- ×c. 出血時間
確定診断の検査ではない。出血時間は血小板数の減少・血小板機能の低下・血管壁の脆弱性で延長する一次止血の指標である。本例のように血小板が0.4万/μLまで減っていれば延長するのは当然であり、その原因を特定する情報は得られない。再現性も低く、現在は診断にほとんど用いられない。
- ×d. ハプトグロビン
確定診断の検査ではない。ハプトグロビンは血中に放出された遊離ヘモグロビンと結合して処理される蛋白で、血管内溶血があると消費されて低値となる。本例でも低下していると考えられ、溶血の存在を裏づける検査としては有用である。しかし自己免疫性溶血性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症、HUSなど他の溶血性疾患でも低下するため、TTPに特異的ではない。
- ○e. ADAMTS-13活性
最も重要な検査である。ADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13）は、血管内皮から分泌される超高分子量のVWF多量体を切断して適切な大きさにする酵素である。この活性が低下すると超高分子量VWF多量体が血中に残り、血流のずり応力下で血小板を過剰に結合させて全身の微小血管に血小板血栓を形成する。ADAMTS13活性が10％未満に著減していればTTPと確定でき、HUSや他のTMA、DICとの鑑別も可能になる。後天性TTPではADAMTS13インヒビター（自己抗体）の検出もあわせて行う。
TTPの病態と分類
・後天性TTP：ADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）により活性が低下する。成人のTTPの大部分を占める。特発性のほか、膠原病（SLEなど）、薬剤（チクロピジン、クロピドグレルなど）、妊娠、悪性腫瘍などに関連して生じることもある。 ・先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群）：ADAMTS13遺伝子異常による。
TMAの主な鑑別
・TTP：ADAMTS13活性著減（10％未満）。精神神経症状が目立つ。 ・志賀毒素産生性大腸菌（腸管出血性大腸菌O157など）によるHUS：小児に多く、血性下痢が先行し、急性腎障害が前景。 ・非典型HUS（aHUS）：補体制御因子の異常による。 ・二次性TMA：造血幹細胞移植後、悪性腫瘍、薬剤、悪性高血圧、妊娠関連（HELLP症候群）など。 ・DIC：凝固因子の消費（PT・APTT延長、フィブリノゲン低下）とFDP・Dダイマーの著増を伴う点で区別する。
TTPの治療
・無治療では致死率が高い緊急疾患であり、疑った段階でADAMTS13の採血後すぐに治療を開始する。 ・血漿交換療法が第一選択。自己抗体と超高分子量VWF多量体の除去、ADAMTS13の補充を同時に行える。 ・副腎皮質ステロイドを併用する。難治・再発例ではリツキシマブ（抗CD20抗体）を用いる。抗VWF抗体薬カプラシズマブも使用される。 ・血小板輸血は血栓形成を助長して病態を悪化させるおそれがあるため、致命的出血などやむを得ない場合を除き原則として避ける。 ・先天性TTPでは新鮮凍結血漿の定期的な輸注でADAMTS13を補充する。
POINT
・TTPの古典的5徴：血小板減少、微小血管症性溶血性貧血（破砕赤血球、LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下）、腎機能障害、発熱、動揺性精神神経症状。 ・確定診断はADAMTS13活性の著減（10％未満）。後天性ではADAMTS13インヒビターも陽性となる。 ・TTPでは凝固検査（PT・APTT）は通常ほぼ正常で、DICとの鑑別点となる。 ・治療は血漿交換＋ステロイド（必要に応じリツキシマブ、カプラシズマブ）。血小板輸血は原則禁忌に近い扱い。