山仕事のあとの熱と紅斑―小さな「刺し口」が教えるリケッチア症とテトラサイクリン
第113回医師国家試験 D問題 第57問
国試問題にチャレンジ
61歳の男性。発熱と皮疹を主訴に来院した。一昨日から発熱があり，昨日から体幹に紅斑が出現した。本日になり紅斑が四肢にも広がってきたため来院した。発熱は持続し，頭痛を伴っている。紅斑に痒みは伴っていない。腹痛や下痢を認めない。1週間前に山に入り，伐採作業をした。同様の症状を訴える家族はいない。意識は清明。身長162cm，体重62kg。体温38.8℃。脈拍96/分，整。血圧146/88mmHg。呼吸数20/分。SpO2 97％（room air）。体幹，四肢に径2～3cmの紅斑が散在する。右鼠径部に，周囲に発赤を伴った直径5mmの痂皮を認める。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。咽頭の発赤や扁桃の腫大を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。神経診察に異常を認めない。関節の腫脹を認めない。尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血（－）。血液所見：赤血球488万，Hb 14.1g/dL，Ht 42％，白血球4,300（桿状核好中球12％，分葉核好中球55％，好酸球1％，好塩基球1％，単球15％，リンパ球16％），血小板9万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン3.9g/dL，総ビリルビン0.9mg/dL，AST 76U/L，ALT 46U/L，LD 356U/L（基準176～353），γ-GTP 45U/L（基準8～50），CK 46U/L（基準30～140），尿素窒素22mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，血糖96mg/dL，Na 134mEq/L，K 4.4mEq/L，Cl 98mEq/L。CRP 7.4mg/dL。 適切な治療薬はどれか。
- a.ペニシリン
- b.アシクロビル
- c.アミノグリコシド
- d.アムホテリシンB
- e.テトラサイクリン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
山林や草むらへの立ち入り後に「発熱・発疹・刺し口」の3徴がそろい、白血球増多に乏しく血小板減少や肝酵素上昇を伴う場合は、日本紅斑熱やツツガムシ病などのリケッチア症を考えます。両者は臨床的に区別しにくいものの、いずれもテトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）が第一選択であり、細胞内移行に優れることが有効性の理由です。βラクタム系やアミノグリコシド系は偏性細胞内寄生菌であるリケッチアには無効で、安易な投与は重症化を見逃す原因になります。治療の遅れはDICや多臓器不全につながるため、疑った時点で検体を確保し確定を待たずに投与を開始します。刺し口を探す丁寧な全身診察と、病原体の性質から薬剤を選ぶ考え方は、感染症診療全般の基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・61歳の男性。発熱の翌日に体幹の紅斑が出現し、さらに翌日には四肢へ拡大した。頭痛を伴い、紅斑に痒みはない。 ・1週間前に山林で伐採作業をしている（野外での節足動物曝露の機会）。 ・右鼠径部に周囲の発赤を伴う直径5mmの痂皮（黒色のかさぶた）がある。これはダニに刺された部位、いわゆる「刺し口」と考えられる。 ・結膜充血、咽頭発赤、リンパ節や肝脾の腫大、関節腫脹はない。 ・検査：白血球4,300と高熱の割に増加しておらず、リンパ球比率が低い。血小板9万と減少。AST・ALT・LDの軽度上昇。CRP 7.4mg/dLと炎症反応は上昇。CKは正常、腎機能は保たれ、軽度の低Na血症がある。
診断に至る考え方
発熱と全身の発疹を同時に示す疾患として、麻疹・風疹などのウイルス性発疹症、薬疹、溶連菌感染症、二次梅毒なども挙がる。しかし本例は、山林での作業歴があり、その数日後に発熱・発疹が出現し、しかも刺し口と考えられる痂皮が見つかっている。「発熱・発疹・刺し口」の3徴がそろい、白血球が増えない・血小板減少・肝酵素上昇という検査所見も加わることから、ダニが媒介するリケッチア症（日本紅斑熱、ツツガムシ病）が最も考えられる。 日本紅斑熱とツツガムシ病は症状や検査所見が似ており、臨床像だけで確実に区別することは難しい。そのうえで、本例では入山から発症までが約5日と短めであること、刺し口が5mmと小さめであることは日本紅斑熱を示唆する（ツツガムシ病は潜伏期が10日前後とやや長く、刺し口は大きめで黒い痂皮が目立ちやすい）。確定診断は、急性期と回復期のペア血清による抗体価の上昇や、刺し口の痂皮・血液を用いたPCR法で行う。
治療の考え方
リケッチアは宿主の細胞内でしか増殖できない偏性細胞内寄生菌であり、細胞壁を標的とするβラクタム系抗菌薬（ペニシリン、セフェム系など）や、細胞内へ移行しにくいアミノグリコシド系抗菌薬は無効である。日本紅斑熱もツツガムシ病も第一選択はテトラサイクリン系（実際にはドキシサイクリンやミノサイクリン）である。どちらの疾患であっても有効なので、両者を区別できなくても治療方針は変わらない。治療が遅れると播種性血管内凝固（DIC）や多臓器不全をきたし死亡することもあるため、確定診断の結果を待たず、臨床的に疑った時点で検体（ペア血清の急性期血清、痂皮など）を確保したうえで直ちに投与を始める。
選択肢考察
- ×a. ペニシリン
ペニシリンはβラクタム系抗菌薬で、細菌のペニシリン結合蛋白（PBP）に結合して細胞壁のペプチドグリカン合成を妨げ、殺菌的に働く。リケッチアは細胞内に寄生し、ツツガムシ病の病原体（Orientia tsutsugamushi）はそもそもペプチドグリカンをほとんどもたないため、βラクタム系は日本紅斑熱にもツツガムシ病にも無効である。発熱と発疹から細菌感染症を疑ってβラクタム系を投与し、改善しないまま重症化する例があるので注意が必要である。
- ×b. アシクロビル
アシクロビルは抗ヘルペスウイルス薬で、ウイルスのチミジンキナーゼでリン酸化されて活性体となり、ウイルスのDNAポリメラーゼを阻害する。単純ヘルペスウイルス感染症（口唇・性器ヘルペス、ヘルペス脳炎）や水痘・帯状疱疹に用いる。本例は細菌（リケッチア）感染症であり、適応がない。水痘や帯状疱疹では水疱を伴う皮疹が特徴で、本例の紅斑とは性状も異なる。
- ×c. アミノグリコシド
アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン、アミカシンなど）はリボソーム30Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害し、好気性グラム陰性桿菌（緑膿菌を含む）などに用いる。ストレプトマイシンは結核にも使われる。一方、細胞内への移行が悪く、リケッチアのような偏性細胞内寄生菌には効果が期待できないため、リケッチア症の治療には用いない。
- ×d. アムホテリシンB
アムホテリシンBはポリエン系の抗真菌薬で、真菌の細胞膜に含まれるエルゴステロールに結合して膜に孔をあけ、殺菌的に作用する。カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス、ムーコルなどの重症真菌感染症に用いる。リケッチアは細菌であり無効である。
- ○e. テトラサイクリン
テトラサイクリン系抗菌薬はリボソーム30Sサブユニットに結合して細菌の蛋白合成を阻害する静菌的な薬剤である。脂溶性が高く細胞内へよく移行するため、リケッチア、クラミジア、マイコプラズマなどの細胞内で増殖する病原体や、スピロヘータの一部（梅毒トレポネーマ、ボレリアなど）に有効である。日本紅斑熱とツツガムシ病の第一選択薬であり、実際にはドキシサイクリンやミノサイクリンを用いる。適切に投与すれば多くは1～2日で解熱する。日本紅斑熱の重症例ではニューキノロン系抗菌薬を併用することもある。
日本紅斑熱とツツガムシ病の比較
・病原体：日本紅斑熱はRickettsia japonica、ツツガムシ病はOrientia tsutsugamushi。 ・媒介：日本紅斑熱はマダニ（キチマダニ、フタトゲチマダニなど）、ツツガムシ病はツツガムシ（ダニの一種）の幼虫。 ・地域・季節：日本紅斑熱は西日本の太平洋沿岸を中心に春～秋（4～10月ごろ）に多い。ツツガムシ病は北海道を除くほぼ全国でみられ、秋～初冬に多く、地域により春～初夏にも発生する。 ・潜伏期：日本紅斑熱は2～8日程度とやや短く、ツツガムシ病は5～14日程度（10日前後が多い）とやや長い。 ・刺し口：日本紅斑熱は小さめで目立ちにくいことがある。ツツガムシ病は1cm前後で黒色の痂皮が目立ちやすい。 ・発疹：日本紅斑熱は四肢末端にも出やすく、手掌・足底にもみられることがある。ツツガムシ病は体幹中心で、手掌・足底には少ない。 ・リンパ節腫脹：ツツガムシ病で刺し口の所属リンパ節や全身のリンパ節が腫れやすい。 ・共通の検査所見：白血球数は正常～減少（白血球増多に乏しい）、血小板減少、AST・ALT・LDの上昇、CRP上昇、低Na血症。重症例ではDICを合併する。 ・診断：ペア血清での抗体価上昇（間接蛍光抗体法など）、痂皮・血液のPCR。 ・治療：テトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）が第一選択。日本紅斑熱の重症例ではニューキノロン系の併用も行われる。ツツガムシ病の妊婦や小児などではマクロライド系（アジスロマイシン）が選択肢となる。βラクタム系・アミノグリコシド系は無効。 ・いずれも感染症法の4類感染症であり、診断した医師は直ちに保健所に届け出る。ヒトからヒトへは感染しない。
鑑別として重要なマダニ媒介感染症
・重症熱性血小板減少症候群（SFTS）：SFTSウイルスによる。発熱、消化器症状（腹痛・下痢）、著明な白血球減少・血小板減少、意識障害などを呈し、致死率が高い。抗菌薬は無効で、ヒトからヒトへの血液・体液を介した感染にも注意を要する。本例は消化器症状がなく、刺し口と全身の紅斑、CRP上昇があり、リケッチア症の像に合う。 ・ライム病：ボレリアによる。刺し口を中心に拡大する遊走性紅斑が特徴で、北海道や本州中部の山岳地帯でみられる。
予防
・山林や草むらに入る際は、長袖・長ズボン・手袋を着用して肌の露出を減らし、虫よけ剤を用いる。帰宅後は入浴して体にダニが付いていないか確認する。吸着したマダニは無理に引き抜かず医療機関で除去する。
POINT
・山林・草むらへの立ち入り後の「発熱・発疹・刺し口」の3徴は、日本紅斑熱・ツツガムシ病を疑う。 ・白血球増多に乏しい、血小板減少、肝酵素上昇、CRP上昇が共通の検査所見である。 ・治療の第一選択はテトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）。βラクタム系・アミノグリコシド系は無効。 ・治療の遅れは重症化・死亡につながるため、疑った時点で検体を確保し、確定を待たずに投与を始める。 ・日本紅斑熱は潜伏期が短く刺し口が小さめ、ツツガムシ病は潜伏期が長く刺し口が大きめでリンパ節腫脹が目立つ。