腰痛の陰に潜む形質細胞―CRABで読み解く多発性骨髄腫の合併症
第112回医師国家試験 D問題 第64問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。腰痛を主訴に来院した。眼瞼結膜は貧血様であるが，眼球結膜に黄染を認めない。筋力低下や腱反射異常を認めない。血液所見：赤血球220万，Hb 7.8g/dL，白血球3,400（桿状核好中球3％，分葉核好中球32％，単球1％，リンパ球64％），血小板8.2万。血液生化学所見：総蛋白10.5g/dL，アルブミン3.1g/dL，IgG 4,600mg/dL（基準960～1,960），IgA 22mg/dL（基準110～410），IgM 10mg/dL（基準65～350）。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 この患者に合併しやすいのはどれか。2つ選べ。
- a.高血糖
- b.病的骨折
- c.腎機能障害
- d.低カルシウム血症
- e.ビタミンB12欠乏性貧血
対話形式の解説
ドクター
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高齢者の腰痛に汎血球減少、総蛋白高値と低アルブミン、単一の免疫グロブリンの著増と他の免疫グロブリンの低下がそろえば、M蛋白を産生する多発性骨髄腫を考え、骨髄で核周明庭を伴う異型形質細胞の増加を確認します。臓器障害はCRAB（高カルシウム血症、腎機能障害、貧血、骨病変）で整理でき、本症例で合併しやすいのは溶骨性病変による病的骨折と、遊離軽鎖による円柱腎症を中心とした腎機能障害です。カルシウムは低下ではなく上昇し、貧血は通常正球性正色素性でビタミンB12欠乏とは無関係、高血糖は治療薬の副作用として区別します。易感染性、過粘稠度症候群、アミロイドーシス、脊髄圧迫といった合併症にも注意が必要です。検査値の「ずれ」から疾患を見抜き、病態から合併症を予測する力は、高齢者の何気ない症状に潜む重大な疾患を見逃さないための基盤になります。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
・68歳男性の腰痛。高齢者の腰痛では、変形性脊椎症や骨粗鬆症性圧迫骨折のほか、がんの骨転移や多発性骨髄腫など骨を侵す悪性疾患を必ず鑑別に挙げる。 ・眼瞼結膜は貧血様だが黄疸はなく、溶血を示す所見はない。筋力低下・腱反射異常はなく、現時点で脊髄圧迫やニューロパチーを示す神経所見はない。 ・血液所見: Hb 7.8g/dLの貧血、白血球3,400/μL（好中球は桿状核3％＋分葉核32％＝35％で、絶対数は約1,200/μLと減少）、血小板8.2万と、三系統すべてが低下した汎血球減少である。骨髄で腫瘍細胞が増え、正常な造血が抑えられていることを考える。 ・血液生化学: 総蛋白10.5g/dLと著増しているのにアルブミンは3.1g/dLと低い。つまりアルブミン以外の蛋白（グロブリン）が約7g/dLに増えている。IgGは4,600mg/dLと著増する一方、IgAとIgMは基準値を大きく下回っている。一種類の免疫グロブリンだけが増え、他の正常な免疫グロブリンが抑制されている所見は、単一クローン（モノクローナル）の形質細胞がM蛋白（単クローン性免疫グロブリン）を産生していることを強く示唆する。
診断
骨髄血塗抹May-Giemsa染色では、偏在する核と好塩基性（青く染まる）の豊富な細胞質をもち、核の近くに明るく抜ける領域（核周明庭: ゴルジ装置に相当）を伴う形質細胞が多数みられる。一部は大型・多核などの異型を示す。以上より、IgG型の多発性骨髄腫と診断する。腰痛は骨融解による脊椎病変（圧迫骨折など）による可能性が高い。
設問の考え方
多発性骨髄腫で生じる臓器障害は、英語の頭文字をとってCRABとまとめられる。C: hyperCalcemia（高カルシウム血症）、R: Renal insufficiency（腎機能障害）、A: Anemia（貧血）、B: Bone lesions（溶骨性病変・病的骨折）である。これに易感染性（正常免疫グロブリンの低下）、過粘稠度症候群、アミロイドーシスなどが加わる。本例はすでに貧血を呈しており、今後合併しやすいものとして病的骨折と腎機能障害を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. 高血糖
多発性骨髄腫そのものが血糖を上昇させる機序はなく、高血糖は病態として合併しやすいものではない。なお、治療に用いる副腎皮質ステロイド（デキサメタゾンなど）の副作用として高血糖が起こることはあるが、それは治療による二次的な変化であり、疾患の合併症とは区別する。
- ○b. 病的骨折
骨髄腫細胞は、骨を吸収する破骨細胞を活性化させる因子（RANKL、MIP-1αなど）を産生させる一方、骨を作る骨芽細胞の働きを抑える（DKK1などを介する）。このため骨吸収が一方的に進み、頭蓋骨の打ち抜き像（punched-out lesion）に代表される溶骨性病変や、びまん性の骨量減少が生じる。脊椎の圧迫骨折、肋骨・長管骨の骨折などがわずかな外力で起こり、本例の腰痛もその表れと考えられる。骨形成が抑えられているため、骨シンチグラフィで集積が乏しいことがある点も特徴である。
- ○c. 腎機能障害
多発性骨髄腫では腎障害が高頻度にみられ、診断時点で何らかの腎機能低下を伴う例も多い。最も重要な機序は円柱腎症（骨髄腫腎）で、糸球体で濾過された大量の遊離軽鎖（Bence Jones蛋白）が遠位尿細管でTamm-Horsfall蛋白と結合して円柱をつくり、尿細管を閉塞・障害する。さらに、軽鎖の近位尿細管への直接毒性（Fanconi症候群）、高カルシウム血症による脱水・腎血管収縮、ALアミロイドーシスや軽鎖沈着症による糸球体障害、高尿酸血症、NSAIDsや造影剤など腎毒性薬剤の使用も腎障害の原因となる。
- ×d. 低カルシウム血症
多発性骨髄腫では、骨吸収の亢進により骨からカルシウムが血中へ溶け出すため、低カルシウム血症ではなく高カルシウム血症をきたす（CRABのC）。高カルシウム血症は口渇・多尿、悪心・便秘、意識障害などを起こし、腎機能障害をさらに悪化させる。なお、M蛋白がカルシウムと結合して総カルシウム値が見かけ上高くなる偽性高カルシウム血症もまれにあるため、イオン化カルシウムで確認することがある。
- ×e. ビタミンB12欠乏性貧血
ビタミンB12欠乏性貧血は、萎縮性胃炎（悪性貧血）や胃切除後などでビタミンB12の吸収が障害されて起こる巨赤芽球性貧血で、平均赤血球容積（MCV）が高い大球性貧血となる。多発性骨髄腫の貧血は、骨髄腫細胞による正常造血の抑制、腎障害に伴うエリスロポエチン産生低下、炎症性サイトカインの影響などによるもので、通常は正球性正色素性貧血である。多発性骨髄腫がビタミンB12の吸収や代謝を障害する機序は知られていない。
多発性骨髄腫の概要
形質細胞（Bリンパ球が最終分化した抗体産生細胞）が単一クローン性に腫瘍性増殖する疾患である。高齢者に多く、発症年齢の中央値は60歳代後半である。腫瘍化した形質細胞は単一の免疫グロブリン（M蛋白）またはその軽鎖のみを産生する。M蛋白の種類はIgG型が最も多く、次いでIgA型、軽鎖のみを産生するBence Jones型の順である。
主な検査所見
・血清蛋白電気泳動: γ〜β分画に幅の狭い鋭いピーク（M蛋白、Mピーク）。 ・免疫固定法: M蛋白の型（重鎖と軽鎖の種類）を同定する。 ・血清遊離軽鎖（FLC）: κ/λ比の異常。 ・尿中Bence Jones蛋白: 遊離軽鎖が尿中に出たもの。尿試験紙法（主にアルブミンを検出）では陰性になりやすい点に注意する。 ・末梢血塗抹: 赤血球の連銭形成（M蛋白により赤血球が硬貨を積み重ねたように連なる）。赤沈は著明に亢進する。 ・骨髄: 異型形質細胞の増加（核の偏在、核周明庭、好塩基性の細胞質、二核・多核）。 ・画像: 頭蓋骨の打ち抜き像、脊椎の圧迫骨折。全身低線量CTやMRI、PET-CTで骨病変を評価する。
診断基準（IMWG: 国際骨髄腫作業部会）の要点
骨髄のクローナルな形質細胞が10％以上、または生検で証明された形質細胞腫があり、かつ骨髄腫を規定する事象（CRABに相当する臓器障害、または骨髄の形質細胞60％以上・血清遊離軽鎖比100以上・MRIで5mm以上の局所病変2個以上といったバイオマーカー）を一つ以上満たすものを多発性骨髄腫とする。臓器障害もバイオマーカーもなければ、くすぶり型骨髄腫や意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）として経過を観察する。
その他の合併症
・易感染性: 正常な免疫グロブリンが減少するため、肺炎球菌などによる感染症を起こしやすい。本例でもIgA・IgMが低下している。 ・過粘稠度症候群: 大量のM蛋白により血液の粘度が上がり、頭痛・視力障害・出血傾向などを起こす（IgA型やIgM産生疾患で起こりやすい）。 ・ALアミロイドーシス: 軽鎖由来のアミロイドが心・腎・神経・舌などに沈着する。 ・脊髄圧迫: 脊椎病変や形質細胞腫による対麻痺は緊急対応を要する。
治療の概略
移植適応のある比較的若年の患者では、プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体（ダラツムマブ）、デキサメタゾンなどを組み合わせた導入療法の後、大量化学療法と自家造血幹細胞移植を行う。非適応例では同様の薬剤の併用療法を行う。骨病変にはビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体（デノスマブ）を用いる。
POINT
・高齢者の腰痛＋貧血（汎血球減少）＋総蛋白高値・アルブミン低値＋単一の免疫グロブリン増加と他の免疫グロブリン低下 → 多発性骨髄腫。 ・骨髄では核周明庭を伴う異型形質細胞が増加する。 ・臓器障害はCRAB: 高カルシウム血症、腎機能障害、貧血、骨病変（溶骨性病変・病的骨折）。 ・カルシウムは「高」、貧血は正球性正色素性が典型。 ・腎障害の主因は軽鎖（Bence Jones蛋白）による円柱腎症。 ・正常免疫グロブリン低下による易感染性にも注意する。