石灰化と正中越え、そしてVMA―2歳児の腹部腫瘤が示す神経芽腫の素顔
第112回医師国家試験 D問題 第16問
国試問題にチャレンジ
2歳の女児。4日前から続く微熱のため母親に連れられて来院した。既往歴に特記すべきことはない。在胎39週，出生体重2,602gで出生した。身長82cm，体重9.3kg。体温37.8℃。脈拍112/分，整。血圧88/48mmHg。呼吸数24/分。SpO2 98％（room air）。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。頸部リンパ節を触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。左上腹部に表面平滑で境界明瞭，可動性のない径8cmの腫瘤を触知するが圧痛はない。尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血（－），沈渣に白血球を認めない。血液所見：赤血球428万，Hb 11.1g/dL，Ht 34％，白血球12,600，血小板58万。血液生化学所見：総蛋白7.6g/dL，総ビリルビン0.2mg/dL，AST 35U/L，ALT 9U/L，LD 589U/L（基準334～742），尿素窒素7mg/dL，クレアチニン0.2mg/dL，尿酸2.7mg/dL，Na 141mEq/L，K 3.9mEq/L，Cl 104mEq/L。免疫血清学所見：CRP 3.4mg/dL，NSE 169ng/mL（基準10以下），α-フェトプロテイン〈AFP〉2.5ng/mL（基準10以下），尿中バニリルマンデル酸〈VMA〉96μg/mgCr（基準6～11）。腹部単純CT（A）と胸腹部造影CT（B）とを別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.神経芽腫
- b.褐色細胞腫
- c.成熟奇形腫
- d.Wilms腫瘍
- e.悪性リンパ腫
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
乳幼児の腹部腫瘤で、腎外（副腎）から発生して腎を圧排し、CTで内部に石灰化を伴い正中線を越え、血清NSEと尿中VMAが著明に高値であれば、神経芽腫を最も考えます。カテコラミンの多くが腫瘍内で代謝されるため高血圧は目立たず、高血圧が主徴で成人に多い褐色細胞腫とは区別できます。Wilms腫瘍は腎内発生でclaw signを示し、石灰化はまれで正中線を越えにくく、成熟奇形腫は脂肪や嚢胞成分、悪性リンパ腫はLDや尿酸の上昇が手がかりになります。神経芽腫ではMYCN遺伝子増幅や診断時年齢などでリスクを分類し、1歳未満の一部には自然退縮する病型もあります。発生臓器・画像・腫瘍マーカーの3点で小児腫瘍を鑑別する考え方は、小児がん診療の基本となります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・2歳女児。数日続く微熱を契機に受診。発育（身長82cm、体重9.3kg）はおおむね年齢相応で、出生歴にも問題はない。 ・バイタル：血圧88/48mmHgと年齢相応で、高血圧はない。頻脈は軽度で発熱によるもので説明できる。 ・腹部：左上腹部に径8cmの、表面平滑・境界明瞭・可動性のない、圧痛を伴わない腫瘤。 ・尿所見：血尿・蛋白尿なし。腎実質や尿路の障害を示す所見はない。 ・血液：白血球12,600、血小板58万とやや高値、CRP 3.4mg/dLで軽度の炎症反応。貧血はない。肝・腎機能、電解質、尿酸は正常。LDは基準範囲内。 ・腫瘍マーカー：NSE〈神経特異エノラーゼ〉169ng/mLと著明高値、尿中VMA〈バニリルマンデル酸〉96μg/mgCrと著明高値。AFP〈α-フェトプロテイン〉は正常。
画像所見
腹部単純CT（A）では、左上腹部から正中線を越えて広がる巨大な充実性腫瘤があり、内部に斑状・不整形の石灰化が散在している。胸腹部造影CT冠状断（B）では、腫瘤は左腎の上方（左副腎の位置）にあり、左腎を下方へ圧排しているが、腎の輪郭そのものは保たれていて、腎実質から腫瘍が発生している所見（claw sign）はない。
診断へのプロセス
乳幼児の腹部腫瘤で、まず鑑別すべきは神経芽腫、Wilms腫瘍（腎芽腫）、肝芽腫、胚細胞腫瘍（奇形腫）、悪性リンパ腫などである。本例では、(1) 腫瘍が腎外（副腎）から発生して腎を圧排している、(2) 内部に石灰化を伴う、(3) 正中線を越える、(4) 交感神経系腫瘍のマーカーであるNSEと、カテコラミン代謝産物である尿中VMAが著明に高い、(5) 高血圧がない、(6) AFPが正常で肝芽腫や悪性胚細胞腫瘍は考えにくい、という点が揃っている。これらから左副腎原発の神経芽腫が最も考えられる。発熱や炎症反応の上昇は、腫瘍からのサイトカイン産生や腫瘍内の壊死・出血などで説明できる。 確定診断と病期・リスク評価には、腫瘍生検による病理診断とMYCN遺伝子増幅などの生物学的因子の検索、123I-MIBGシンチグラフィ、骨髄検査などによる転移の評価が必要である。
選択肢考察
- ○a. 神経芽腫
最も考えられる。神経芽腫は交感神経系（副腎髄質や交感神経節）の未熟な細胞から発生する腫瘍で、小児の頭蓋外悪性固形腫瘍では最も多い。副腎原発が最多で、5歳未満、特に乳幼児に多い。本例は2歳、左副腎部から発生して腎を圧排する巨大な腫瘤、CTでの内部の石灰化、正中線を越える進展、NSEと尿中VMAの著明な上昇と、典型像が揃っている。カテコラミンを産生するが、その多くは腫瘍内で代謝されてVMAやHVA〈ホモバニリン酸〉として排泄されるため、高血圧は目立たないことが多い。
- ×b. 褐色細胞腫
考えにくい。褐色細胞腫は副腎髄質（副腎外のものはパラガングリオーマ）のクロム親和性細胞から発生するカテコラミン産生腫瘍で、尿中VMAが高値となる点は共通する。しかし、産生されたカテコラミンが血中に放出されるため、持続性または発作性の高血圧、頭痛、動悸、発汗などを呈するのが特徴であり、本例には高血圧がない。また、好発年齢は成人で小児例は少なく（小児例は家族性・両側性のことが比較的多い）、2歳での発症はまれである。NSEがこれほど高値になることや、粗い石灰化を伴う巨大腫瘤となることも典型的ではない。
- ×c. 成熟奇形腫
考えにくい。成熟奇形腫は三胚葉成分からなる良性の胚細胞腫瘍で、小児では仙尾部、卵巣、精巣、縦隔、後腹膜などに発生する。画像では脂肪成分、嚢胞成分、歯牙や骨のような境界明瞭な石灰化が混在するのが特徴である。本例の腫瘤は充実性で、脂肪や嚢胞成分は目立たない。また、NSEや尿中VMAが上昇することはなく、本例の腫瘍マーカーのパターンに合わない。なお、成熟奇形腫ではAFPは通常上昇しない（卵黄嚢腫瘍成分を含む悪性胚細胞腫瘍で上昇する）。
- ×d. Wilms腫瘍
考えにくい。Wilms腫瘍（腎芽腫）は腎実質から発生する腫瘍で、小児の腎腫瘍の大部分を占め、神経芽腫とともに乳幼児の腹部腫瘤の代表である。腎内から発生するため、画像では腫瘍の辺縁を残存腎実質が鉤爪状に取り囲む像（claw sign）がみられる。本例は腎の輪郭が保たれたまま上方から圧排されており、腎外発生の腫瘍である。また、Wilms腫瘍は一般に正中線を越えにくく、石灰化はまれで、NSEや尿中VMAの上昇はみられない（特異的な腫瘍マーカーはない）。血尿や高血圧を伴うことがあるが、本例ではいずれもない。
- ×e. 悪性リンパ腫
考えにくい。小児の腹部悪性リンパ腫は、Burkittリンパ腫が回盲部など腸管や腸間膜リンパ節に発生することが多く、急速に増大して腹痛や腸重積を起こすことがある。腫瘍量が多くLDや尿酸が高値となりやすく、腫瘍崩壊症候群に注意が必要である。本例はLDと尿酸が正常で、未治療の悪性リンパ腫で石灰化がみられることはまれである。NSE・尿中VMAの上昇も説明できない。悪性リンパ腫のマーカーとしては可溶性IL-2受容体〈sIL-2R〉がある。
神経芽腫の概要
・発生：神経堤由来の交感神経系細胞から発生。副腎髄質が最多で、ほかに後腹膜・後縦隔の交感神経節、頸部、骨盤などに発生する。 ・好発：乳幼児。診断時年齢の中央値は1〜2歳程度。 ・症状：腹部腫瘤、腹部膨満のほか、発熱、不機嫌、骨髄・骨転移による骨痛や跛行・貧血、眼窩転移による眼球突出や眼瞼周囲の皮下出血（raccoon eyes）、後縦隔・傍脊椎腫瘍の椎間孔からの進展（dumbbell型）による脊髄圧迫症状（麻痺）、頸部・縦隔の腫瘍によるHorner症候群、腫瘍随伴症候群として眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（opsoclonus-myoclonus）、VIP産生による水様性下痢などがある。 ・検査：尿中VMA・HVA高値、血清NSE高値、LD・フェリチン高値（予後不良因子）。CTで石灰化を伴う腫瘤、123I-MIBGシンチグラフィで腫瘍・転移巣に集積。 ・予後因子：診断時年齢（1歳半未満は予後良好）、病期、MYCN遺伝子増幅（予後不良）、病理組織分類、DNA ploidyなど。これらを組み合わせてリスク分類し治療を決める。 ・自然退縮：1歳未満の乳児では、肝・皮膚・骨髄に転移があっても自然退縮しうる特殊な病型（旧病期4S、現在のMS）がある。 ・治療：低リスクは手術単独や経過観察、高リスクは化学療法、手術、放射線療法、大量化学療法と自家造血幹細胞移植、抗GD2抗体療法などを組み合わせた集学的治療を行う。 ・かつて日本では生後6か月時の尿VMA・HVAによるマス・スクリーニングが行われていたが、予後の良い自然退縮例を多く拾い上げるだけで死亡率の減少が明らかでないため、2004年に休止された。
乳幼児の腹部腫瘤の鑑別の目安
・神経芽腫：腎外（副腎）、石灰化が多い、正中線を越える、VMA・HVA・NSE上昇 ・Wilms腫瘍：腎内発生（claw sign）、石灰化は少ない、正中線を越えにくい、特異的マーカーなし。無虹彩症や片側肥大などの合併 ・肝芽腫：肝原発、AFP著明高値 ・胚細胞腫瘍：脂肪・嚢胞・歯牙様石灰化（奇形腫）、悪性ではAFPやhCG上昇
POINT
・乳幼児の腹部腫瘤＋尿中VMA・HVA高値＋NSE高値＋CTで石灰化 → 神経芽腫 ・神経芽腫は副腎原発が最多で、腎を外から圧排し、正中線を越えやすい ・Wilms腫瘍は腎内発生でclaw sign、正中線を越えにくく、石灰化はまれ ・褐色細胞腫もVMA高値だが、高血圧・頭痛・発汗が主徴で成人に多い ・神経芽腫の予後不良因子：1歳半以上、進行病期、MYCN遺伝子増幅など