強皮症に襲いかかる血圧の嵐―破砕赤血球が告げる血管内溶血
第112回医師国家試験 A問題 第44問
国試問題にチャレンジ
54歳の男性。頭痛と視力低下とを主訴に来院した。2年前の冬にRaynaud現象が出現し，1年前に指先に潰瘍が出現したため皮膚科を受診し，全身性強皮症の診断を受けた。仕事が忙しくて半年間病院を受診していなかったが，頭痛と急な視力低下が出現したため来院した。脈拍92/分，整。血圧218/120mmHg。四肢に皮膚硬化を認める。尿所見：蛋白1＋，潜血1＋。血液所見：赤血球250万，Hb 7.5g/dL，Ht 24％，網赤血球3.0％，白血球8,200，血小板5万。血液生化学所見：総蛋白6.9g/dL，総ビリルビン2.0mg/dL，AST 28U/L，ALT 35U/L，LD 610U/L（基準176～353），尿素窒素52mg/dL，クレアチニン4.5 mg/dL。眼底検査で視神経乳頭の浮腫を認める。末梢血塗抹標本で破砕赤血球を認める。 この患者で認められる所見はどれか。
- a.血清補体低下
- b.血清ASO上昇
- c.血清M蛋白上昇
- d.血漿レニン活性低下
- e.血清ハプトグロビン低下
対話形式の解説
ドクター
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全身性強皮症の患者に急激な高度高血圧と急速進行性の腎障害が起これば強皮症腎クリーゼを考え、視神経乳頭浮腫を伴えば悪性高血圧（高血圧緊急症）の状態でもあります。破砕赤血球、LD・間接ビリルビン上昇、網赤血球増加、血小板減少は血栓性微小血管症による微小血管障害性溶血性貧血を示し、血管内で放出された遊離ヘモグロビンと結合して消費されるため血清ハプトグロビンは低下します。腎血流低下によりレニン分泌が亢進するのでレニン活性は上昇し、治療の第一選択はACE阻害薬です。補体低下は免疫複合体疾患、ASO上昇は溶連菌感染、M蛋白は形質細胞腫瘍でみられる所見で、本例とは結びつきません。網赤血球の増減から貧血の機序を見分け、病態から検査値の動きを予測する力は、溶血性疾患や膠原病の合併症を理解するうえで欠かせません。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・54歳男性。2年前にRaynaud現象（寒さなどで指が白→紫→赤と色が変わる発作）、1年前に指先の潰瘍があり、全身性強皮症（SSc）と診断された。四肢に皮膚硬化がある。半年間受診していなかった。 ・頭痛と急な視力低下があり、血圧218/120mmHgと著しく高い。眼底では視神経乳頭浮腫がみられる（Keith-Wagener分類IV群に当たる）。 ・腎機能：尿素窒素52mg/dL、クレアチニン4.5mg/dLと急に悪化しており、尿蛋白1＋・尿潜血1＋もある。 ・貧血：Hb 7.5g/dLで、MCV＝Ht/赤血球数＝24％/250万≒96fLの正球性貧血である。網赤血球は3.0％と増えており、骨髄が赤血球をさかんに作っている（造血の低下ではなく、赤血球が壊されたり失われたりしている）ことを示す。 ・溶血の所見：LD 610U/Lと高値、総ビリルビン2.0mg/dLと上昇（AST・ALTは正常で、肝障害ではなく溶血による間接ビリルビンの上昇と考えられる）、末梢血に破砕赤血球がある。 ・血小板5万と減少している。
診断へのプロセス
全身性強皮症の患者に、急激で著しい高血圧と急速に進む腎機能障害が起きている。強皮症腎クリーゼ（SRC）と考えられる。視神経乳頭浮腫を伴う高度の高血圧は、臓器障害が急速に進む高血圧緊急症（いわゆる悪性高血圧）の状態であり、頭痛・視力低下はこれによる症状（高血圧性脳症・高血圧性網膜症）と説明できる。 さらに、破砕赤血球を伴う溶血性貧血と血小板減少がある。細い血管の内側が傷つき、その中に血小板血栓ができる血栓性微小血管症（TMA）が起きている。傷ついた細い血管を赤血球が通るときに壊されるため、微小血管障害性溶血性貧血（MAHA）となる。強皮症腎クリーゼと悪性高血圧は、どちらもTMAの原因となる。 なお、網赤血球が増えていることから、腎不全による腎性貧血（エリスロポエチンの不足による造血低下）だけでは説明できない。
設問の考え方
この患者に実際に起きている病態（溶血、レニン－アンジオテンシン系の亢進）から、検査値がどう変わるかを考える。溶血があれば、血中に出たヘモグロビンをハプトグロビンが結合して処理するため、ハプトグロビンは消費されて低下する。
選択肢考察
- ×a. 血清補体低下
誤り。血清補体（C3、C4、CH50）が低下するのは、免疫複合体などで補体が消費される病気である。代表例は全身性エリテマトーデス（SLE）、溶連菌感染後急性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症である。全身性強皮症や強皮症腎クリーゼは免疫複合体による病気ではなく、補体は通常低下しない。補体の働きの異常によるTMAとして非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）があるが、本例は強皮症と高度の高血圧で説明でき、補体の低下を想定する根拠はない。
- ×b. 血清ASO上昇
誤り。ASO（抗ストレプトリジンO抗体）は、A群β溶血性レンサ球菌（溶連菌）に最近感染したことを示す抗体である。溶連菌感染後急性糸球体腎炎やリウマチ熱で上昇する。本例には咽頭炎などの先行感染がなく、強皮症腎クリーゼとASOの関係もない。
- ×c. 血清M蛋白上昇
誤り。M蛋白は、1つの形質細胞（またはB細胞）から増えた細胞群が作る、同じ型の免疫グロブリンである。多発性骨髄腫、MGUS（意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症）、原発性マクログロブリン血症などでみられる。骨髄腫でも貧血や腎障害は起きるが、本例の破砕赤血球を伴う溶血や網赤血球の増加は説明できない。総蛋白も6.9g/dLと正常範囲であり、M蛋白を疑う所見はない。
- ×d. 血漿レニン活性低下
誤り。強皮症腎クリーゼでは、腎臓の小葉間動脈や輸入細動脈の内膜がむくんで厚くなり（内膜のムコイド肥厚、たまねぎの皮状の増殖）、血管の内腔が狭くなる。腎臓への血流が減ると、傍糸球体装置（輸入細動脈の壁にあるレニン分泌細胞）がレニンを大量に分泌する。その結果、レニン－アンジオテンシン系が亢進し、血管が収縮してさらに血圧が上がるという悪循環に陥る。したがって血漿レニン活性は上昇する。低下ではない。この病態のため、治療にはACE阻害薬が使われる。
- ○e. 血清ハプトグロビン低下
正解。ハプトグロビンは主に肝臓で作られる血漿蛋白で、血管内で赤血球が壊れて出てきた遊離ヘモグロビンと結合する。結合したものは肝臓などの網内系ですぐに処理されるため、溶血が起こるとハプトグロビンは消費されて低下する。これにより鉄の喪失や、ヘモグロビンによる尿細管の障害が防がれている。本例は、TMAによる微小血管障害性溶血性貧血（血管内溶血）を起こしており、破砕赤血球・LD上昇・間接ビリルビン上昇・網赤血球増加とあわせて、ハプトグロビンの低下が予想される。なお、ハプトグロビンは肝臓の病気で作られる量が減っても低下する。逆に炎症では増える蛋白（急性期蛋白）であるため、解釈には注意が必要である。
強皮症腎クリーゼ（SRC）
・全身性強皮症の重い合併症で、急に起こる高血圧（多くは高度）と急速に進む腎不全が特徴である。 ・起こりやすい条件：皮膚硬化が全身に広がるびまん皮膚硬化型、発症早期（おおむね発症から数年以内）、皮膚硬化が急速に進む時期、抗RNAポリメラーゼIII抗体陽性、中等量以上の副腎皮質ステロイドの使用（腎クリーゼの誘因になるため、強皮症では高用量ステロイドを避ける）。 ・病理：小葉間動脈〜輸入細動脈の内膜肥厚・内腔の狭窄、フィブリノイド壊死、血栓の形成。 ・検査所見：血漿レニン活性の著明な上昇、血清クレアチニンの上昇、軽度の蛋白尿・血尿。TMA（破砕赤血球、血小板減少、LD上昇、ハプトグロビン低下）を伴うことが多い。 ・まれに血圧が正常のまま起こる「正常血圧性」の腎クリーゼもある。 ・治療：ACE阻害薬が第一選択である。腎機能が悪化していても、血圧が下がるまで用量を増やして使う。ACE阻害薬が使われる前は致死的な病態であったが、予後が大きく改善した。必要なら透析を行う。
血栓性微小血管症（TMA）
細い血管に血小板血栓ができ、次の3つがそろう病態である。 ①微小血管障害性溶血性貧血（破砕赤血球を伴う） ②消費性の血小板減少 ③臓器障害（腎臓、脳など） 原因：血栓性血小板減少性紫斑病（TTP、ADAMTS13活性の著明低下）、志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）、補体の制御異常によるaHUS、そのほかの二次性TMA（悪性高血圧、強皮症腎クリーゼ、SLE、抗リン脂質抗体症候群、妊娠関連のHELLP症候群、悪性腫瘍、薬剤、造血幹細胞移植など）。 DIC（播種性血管内凝固）でも破砕赤血球や血小板減少はみられるが、凝固系の異常（フィブリノゲン低下、FDP・Dダイマーの上昇、PTの延長など）が前面に出る点で区別する。
溶血を示す検査所見
・赤血球が壊されている所見：LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下（特に血管内溶血で著明）。 ・血管内溶血：ヘモグロビン血症・ヘモグロビン尿、尿中ヘモジデリン。 ・骨髄の反応：網赤血球の増加。 ・赤血球の形：破砕赤血球（TMA、機械弁）、球状赤血球（遺伝性球状赤血球症、自己免疫性溶血性貧血）など。
高血圧緊急症（悪性高血圧）
高度の高血圧（拡張期血圧120〜130mmHg以上が目安）に、乳頭浮腫や網膜の出血・白斑などの眼底所見、腎障害、脳症などが急速に加わる状態である。従来は乳頭浮腫を伴うものを悪性高血圧と呼んだ。現在は臓器障害が進行している状態を含めて高血圧緊急症と呼ぶことが多く、入院して経静脈的に降圧する。
POINT
・全身性強皮症の患者に急な高度の高血圧と腎不全が起これば強皮症腎クリーゼである。レニン活性は上昇し、治療はACE阻害薬である。 ・強皮症腎クリーゼと悪性高血圧はTMA（破砕赤血球、血小板減少、溶血）の原因となる。 ・溶血の指標：LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、網赤血球増加。 ・中等量以上の副腎皮質ステロイドは強皮症腎クリーゼの誘因となる。 ・補体低下はSLE・溶連菌感染後糸球体腎炎など免疫複合体による疾患、ASO上昇は溶連菌感染、M蛋白は形質細胞の腫瘍性疾患（骨髄腫など）でみられる。