縮んだ身長とリン0.9―骨粗鬆症に見えて実は「腫瘍が骨を溶かさない」病気
第112回医師国家試験 A問題 第18問
国試問題にチャレンジ
54歳の女性。持続する腰痛，胸郭変形および諸検査の異常のため来院した。2年前から腰痛があり，自宅近くの整形外科医院で非ステロイド性抗炎症薬を処方されていたが痛みは持続し，半年前から胸郭が変形し身長が12cm低くなった。最近，腰痛が増悪し，歯の痛みや全身のしびれ感も出現したために，血液検査とエックス線撮影が施行されたところ，骨折線を伴う著明な骨変形を含む多数の異常を指摘され紹介されて受診した。身長138cm，体重40kg。体温36.5℃。脈拍84/分，整。血圧150/96mmHg。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。口腔内は湿潤しており，う歯を多数認める。表在リンパ節に腫大を認めない。胸郭は変形と陥凹が著明である。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。脳神経に異常を認めない。上肢の筋力は正常だが，体幹と下肢の筋力は痛みのために低下している。腱反射は下肢で減弱している。血液所見：赤血球412万，Hb 13.5g/dL，白血球5,800，血小板22万。血液生化学所見：総蛋白7.4g/dL，アルブミン4.5g/dL，総ビリルビン0.7mg/dL，AST 21U/L，ALT 15U/L，ALP 1,725U/L（基準115～359），γ-GTP 10U/L（基準8～50），尿素窒素14mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，Na 144mEq/L，K 4.7 mEq/L，Cl 109mEq/L，Ca 8.7mg/dL，P 0.9mg/dL。CRP 0.1mg/dL。 考えられるのはどれか。
- a.腫瘍性骨軟化症
- b.腎性骨異栄養症
- c.閉経後骨粗鬆症
- d.偽性副甲状腺機能低下症
- e.原発性副甲状腺機能亢進症
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
骨痛・骨変形・身長低下を呈する患者で、骨由来ALPの著明な上昇と高度の低リン血症、Ca正常〜低値を認めれば、石灰化障害である骨軟化症を考えます。骨粗鬆症では血清Ca・P・ALPは原則正常であり、原発性副甲状腺機能亢進症はCa高値、腎性骨異栄養症や偽性副甲状腺機能低下症は高リン血症を呈する点で鑑別できます。成人発症の高度低リン血症性骨軟化症では、重症ビタミンD欠乏や薬剤性を除けば腫瘍性骨軟化症が重要で、間葉系腫瘍が産生するFGF23が腎でのリン再吸収と活性型ビタミンD産生を抑制することで生じます。原因腫瘍は小さく発見が難しいものの、局在を突き止めて切除すれば治癒が期待できます。Ca・P・ALPのパターンから代謝性骨疾患を整理する考え方は、「骨粗鬆症」と決めつけず治療可能な疾患を見逃さないための基本です。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・54歳女性（年齢的に閉経後と考えられる）。2年来の腰痛が非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）で改善せず、半年で胸郭変形と12cmもの身長低下が進行した。椎体の変形・圧潰が多発していることを示す。 ・歯の痛み、多数のう歯、全身のしびれ感、体幹・下肢の筋力低下（痛みによる）、下肢腱反射の減弱がある。脊髄圧迫による神経障害であれば腱反射は亢進するはずであり、減弱は骨・筋そのものの問題（骨軟化症に伴う近位筋優位の筋力低下、低リン血症性ミオパチー）を考えさせる。 ・エックス線で「骨折線を伴う著明な骨変形」を指摘されている。骨軟化症に特徴的な偽骨折（Looser's zone：骨皮質に直交する帯状の透亮像）を想起させる表現である。 ・血液検査：アルブミン4.5g/dLと正常なのでCa値の補正は不要。Ca 8.7mg/dLは正常下限〜やや低値、P 0.9mg/dLは著明な低値（成人基準はおおむね2.5〜4.5mg/dL）。ALP 1,725U/Lと著増しているが、AST・ALT・γ-GTP・ビリルビンは正常であり、ALPは肝胆道系ではなく骨由来（骨芽細胞の活動亢進）と判断できる。 ・尿素窒素14mg/dL、クレアチニン0.6mg/dLで腎機能は正常。CRP陰性で炎症はなく、血算も正常で骨髄腫や骨転移を積極的に疑う所見に乏しい。
診断へのプロセス
骨痛・骨変形・身長低下から代謝性骨疾患を考える。骨粗鬆症では血清Ca・P・ALPは原則として正常であるのに対し、本例は「骨由来ALPの著明な上昇＋高度の低リン血症＋Ca正常〜低値」という組み合わせであり、石灰化障害すなわち骨軟化症の像である。 次に低リン血症の原因を絞り込む。Caが高くないので副甲状腺ホルモン（PTH）の過剰による低リン血症は考えにくく、腎機能正常なので腎不全関連の骨病変でもない。成人が後天的に高度の低リン血症性骨軟化症を発症する原因は、重症のビタミンD欠乏や薬剤性（含糖酸化鉄、アデホビル ピボキシル、イホスファミドなどによる尿細管障害やFGF23上昇）を除けば、腫瘍性骨軟化症がほぼ唯一の重要な鑑別となる。病歴に薬剤歴や吸収不良を示す情報もないことから、腫瘍性骨軟化症が最も考えられる。
設問の考え方
腫瘍性骨軟化症の知識が十分でなくても、各選択肢の疾患の典型的なCa・P・ALP・腎機能のパターンを比較すれば、本例のパターン（Ca正常低値、P著明低値、ALP著増、腎機能正常）に合うのは腫瘍性骨軟化症だけであると判断できる。
選択肢考察
- ○a. 腫瘍性骨軟化症
腫瘍性骨軟化症（腫瘍性骨軟化症は近年、tumor-induced osteomalacia：TIO〈腫瘍惹起性骨軟化症〉と呼ばれることが多い）は、主に骨・軟部の小さな間葉系腫瘍（多くは良性の phosphaturic mesenchymal tumor）が線維芽細胞増殖因子23（FGF23）を過剰に産生する疾患である。FGF23は腎近位尿細管でのリン再吸収を抑えて尿中へのリン喪失を起こし、さらに1α水酸化酵素を抑制して活性型ビタミンDの産生を低下させる。その結果、高度の低リン血症となり骨基質の石灰化が障害され、骨痛、偽骨折を含む骨変形、身長低下、筋力低下をきたす。血清Caは正常〜低値、ALPは骨由来で上昇する。本例の臨床像と検査値はすべてこれに合致する。
- ×b. 腎性骨異栄養症
腎性骨異栄養症は慢性腎臓病（CKD）に伴う骨病変の総称である（現在はCKDに伴う骨・ミネラル代謝異常〈CKD-MBD〉の骨病変として扱われる）。腎からのリン排泄低下による高リン血症、活性型ビタミンD低下による低カルシウム血症、二次性副甲状腺機能亢進症が基本的な病態である。本例は尿素窒素・クレアチニンが正常で腎機能障害がなく、しかもリンは著明な低値であり、合致しない。
- ×c. 閉経後骨粗鬆症
閉経後骨粗鬆症はエストロゲン欠乏による骨吸収亢進で骨量が減少する疾患であり、椎体骨折による腰痛や身長低下は本例と共通する。しかし骨の石灰化そのものは保たれており、血清Ca・P・ALPは原則として正常範囲である（骨折直後にALPが軽度上昇することはあっても、基準の約5倍にも達することはない）。高度の低リン血症とALP著増は骨粗鬆症では説明できず、二次性の骨病変を疑うべき所見である。
- ×d. 偽性副甲状腺機能低下症
偽性副甲状腺機能低下症は、PTHの分泌は保たれる（むしろ高値になる）が、標的臓器である腎などにPTH不応性があるため、副甲状腺機能低下症と同様に低カルシウム血症と高リン血症を呈する疾患である。テタニーなどの低Ca症状が主体で、偽骨折や高度の骨変形をきたすことは通常ない。本例はリンが著明に低値であり、病態が正反対である。
- ×e. 原発性副甲状腺機能亢進症
原発性副甲状腺機能亢進症では副甲状腺腺腫などからPTHが自律的に過剰分泌され、骨吸収と腸管Ca吸収（活性型ビタミンD経由）の亢進により高カルシウム血症、腎尿細管でのリン再吸収抑制により低リン血症をきたす。骨病変が強い例ではALPも上昇する。しかし本例の血清Caは8.7mg/dL（アルブミン正常で補正不要）と正常下限であり、高カルシウム血症がない点で否定的である。また本症の低リン血症は通常軽度で、本例のように1mg/dLを下回るほど高度になることはまれである。
骨粗鬆症と骨軟化症の違い
・骨粗鬆症：骨の量（骨基質＋ミネラル）が減るが、石灰化の割合は正常。血清Ca・P・ALPは原則として正常。 ・骨軟化症（小児では骨端線閉鎖前に起こるとくる病）：骨基質（類骨）は作られるが石灰化が障害され、類骨が増える。骨痛、近位筋の筋力低下、偽骨折（Looser's zone）、骨変形が特徴。血液では骨型ALP上昇、低リン血症（またはCa・Pの積の低下）、Caは正常〜低値。
骨軟化症の主な原因
1. ビタミンD作用不足：ビタミンD欠乏（摂取不足、日光曝露不足、吸収不良、胃切除後）、ビタミンD代謝・受容体異常など。低Ca・低P、二次性副甲状腺機能亢進を伴うことが多い。 2. リン利尿亢進（低リン血症）： ・FGF23関連：X連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症（XLH、PHEX遺伝子異常でFGF23が過剰になる）、常染色体顕性（優性）・潜性（劣性）低リン血症性くる病、腫瘍性骨軟化症、含糖酸化鉄などの静注鉄剤によるFGF23上昇。 ・FGF23非依存性：ファンコニ症候群（近位尿細管の再吸収障害。アデホビル、テノホビル、イホスファミド、バルプロ酸などの薬剤や多発性骨髄腫などで起こる）。 3. その他：アルミニウムなどによる石灰化阻害、低ホスファターゼ症など。
腫瘍性骨軟化症（TIO）の要点
・原因腫瘍は骨や軟部組織（四肢、頭頸部、副鼻腔など）にできる小さな間葉系腫瘍が多く、発見が難しい。 ・検査：血清P低値、尿細管リン再吸収率（%TRP）や尿細管リン再吸収閾値（TmP/GFR）の低下（腎性リン喪失）、血清1,25(OH)2D低値〜不適切な正常、血清FGF23高値。 ・腫瘍の局在診断：ソマトスタチン受容体シンチグラフィ（腫瘍が受容体を発現することが多い）、PET-CT、MRI、全身の静脈サンプリングによるFGF23測定など。 ・治療：腫瘍の完全切除で低リン血症と骨軟化症は改善する（根治的）。切除できない場合はリン製剤と活性型ビタミンD製剤の内服、または抗FGF23抗体（ブロスマブ）が用いられる。
各疾患の血清Ca・Pのパターン
・原発性副甲状腺機能亢進症：Ca↑、P↓ ・副甲状腺機能低下症／偽性副甲状腺機能低下症：Ca↓、P↑ ・慢性腎臓病（腎性骨異栄養症）：Ca↓、P↑（PTH↑） ・ビタミンD欠乏：Ca↓〜正常、P↓（PTH↑） ・FGF23過剰（腫瘍性骨軟化症、XLH）：Ca正常、P↓↓ ・骨粗鬆症：Ca・Pとも正常
POINT
・骨痛・骨変形＋骨由来ALP著増＋低リン血症＝骨軟化症を考える。骨粗鬆症では血清Ca・P・ALPは原則正常。 ・腱反射減弱・近位筋優位の筋力低下は骨軟化症（低リン血症性ミオパチー）でみられる。 ・成人発症の高度低リン血症性骨軟化症では、薬剤性・重症ビタミンD欠乏を除けば腫瘍性骨軟化症を疑う。 ・腫瘍性骨軟化症は腫瘍が産生するFGF23により、腎でのリン再吸収低下と活性型ビタミンD産生低下が起こる。腫瘍切除で治癒する。 ・Ca・Pのパターン：原発性副甲状腺機能亢進症（Ca↑P↓）、偽性副甲状腺機能低下症・CKD（Ca↓P↑）、FGF23過剰（Ca正常P↓↓）。