毒を制する「相棒」を見抜け―薬物と拮抗薬、作用機序で覚える組合せ

正解はa, eです

選択肢考察

1. ○a.  アセトアミノフェン ―― アセチルシステイン

   アセトアミノフェンは市販の解熱鎮痛薬・総合感冒薬に広く含まれ、急性薬物中毒の原因として多い。大部分はグルクロン酸抱合・硫酸抱合で無毒化されるが、一部は肝の薬物代謝酵素（シトクロムP450、主にCYP2E1）で酸化され、強い肝毒性をもつ N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）になる。通常量ではNAPQIは肝細胞内のグルタチオンと結合してすぐに無毒化される。過量に服用するとグルタチオンが使い尽くされ、余ったNAPQIが肝細胞を傷害し、肝細胞壊死（急性肝不全）を起こす。アセチルシステインはグルタチオンの材料（システイン）を供給してグルタチオンを補い、NAPQIの無毒化を回復させる。服用後早期（目安としておよそ8時間以内）に投与を始めるほど肝障害を防ぐ効果が高い。したがって正しい組合せである。

2. ×b.  バルビツール酸 ―― フルマゼニル

   フルマゼニルはベンゾジアゼピン受容体（GABA-A受容体上の結合部位）に結合してベンゾジアゼピン系薬（ジアゼパム、ミダゾラムなど）の作用を競合的に打ち消す薬である。バルビツール酸系薬はGABA-A受容体の別の部位に作用するため、フルマゼニルでは拮抗できない。バルビツール酸系薬には特異的な拮抗薬は存在せず、中毒時は気道確保・人工呼吸などの呼吸循環管理が中心となる。フェノバルビタールでは尿のアルカリ化（排泄促進）、活性炭の反復投与、重症例での血液浄化が考慮される。誤りである。

3. ×c.  ワルファリン ―― ヒドロキソコバラミン

   ワルファリンはビタミンKエポキシド還元酵素を阻害して還元型（活性型）ビタミンKの再生を妨げ、肝でのビタミンK依存性凝固因子（第II・VII・IX・X因子）の活性化を抑えることで抗凝固作用を示す。したがって拮抗薬はビタミンK（ビタミンK2製剤であるメナテトレノンの静注など）である。ビタミンKは凝固因子の新たな合成を待つため効果発現に時間がかかるので、重篤な出血や緊急手術では凝固因子そのものを補うプロトロンビン複合体製剤を併用する。ヒドロキソコバラミン（ビタミンB12の一種）はシアンと結合して無毒のシアノコバラミンとして尿中に排泄させる、シアン中毒の解毒薬である。誤りである。

4. ×d.  フェンタニル ―― エタノール

   フェンタニルはμオピオイド受容体の作動薬（合成麻薬性鎮痛薬）であり、過量では意識障害、呼吸抑制、縮瞳を起こす。拮抗薬はμ受容体に強く結合して作動薬を追い出すナロキソンである。ナロキソンはフェンタニルなどより作用時間が短いことがあり、投与後に呼吸抑制が再び現れないか観察を続ける必要がある。エタノールはアルコール脱水素酵素への親和性がメタノールやエチレングリコールより高く、これらが有毒な代謝物（ギ酸、シュウ酸など）に変わるのを競合的に抑えるため、メタノール中毒・エチレングリコール中毒の治療に用いられる（同じ目的でホメピゾールも用いる）。誤りである。

5. ○e.  ヘパリン ―― プロタミン

   ヘパリンは強い陰性荷電をもつ多糖で、アンチトロンビンに結合してその働きを大きく強め、トロンビンや活性化第X因子を阻害する。プロタミンは魚類の精子由来の塩基性（陽性荷電）タンパクで、陰性荷電のヘパリンと静電的に結合して複合体をつくり、ヘパリンの抗凝固作用を失わせる。体外循環を伴う心臓手術の終了時などに用いられる。なお低分子ヘパリンに対しては中和が部分的にとどまり、フォンダパリヌクスはほとんど中和できない。過量投与ではプロタミン自体が抗凝固作用を示すこと、アナフィラキシーや血圧低下に注意が必要である。正しい組合せである。