ステロイド治療中に忍び寄る「フクロウの目」―サイトメガロウイルス肺炎を病理で見抜く
第111回医師国家試験 G問題 第52問
国試問題にチャレンジ
88歳の女性。発熱，咳，痰および呼吸困難を主訴に来院し，胸部エックス線写真と胸部CTとで特発性間質性肺炎の急性増悪と気道感染症の合併が疑われて入院した。症状は抗菌薬と副腎皮質ステロイドとの投与を受けて軽快した。入院後10日に，体温37℃台の発熱があり，咳嗽も増悪した。胸部エックス線写真で両側肺野の浸潤影と網状影とを認めたため抗菌薬を変更し，副腎皮質ステロイドの投与を続けたが奏効せず，呼吸不全で入院後23日に死亡した。死因や肺病変の診断を目的に病理解剖を行った。病理解剖の肺組織のH-E染色標本（A）（B）を別に示す。 診断として考えられるのはどれか。
- a.肺結核症
- b.肺ムーコル症
- c.ニューモシスチス肺炎
- d.肺クリプトコックス症
- e.サイトメガロウイルス肺炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
ステロイドなどで細胞性免疫が低下した患者に、抗菌薬無効の発熱と両側びまん性陰影が出現した場合は、サイトメガロウイルス（CMV）肺炎やニューモシスチス肺炎などの日和見感染症をまず疑います。CMV感染細胞は巨細胞化し、ハローに囲まれた核内封入体（owl's eye）を示すのが特徴で、本例の病理像はこれに合致します。結核は乾酪壊死を伴う肉芽腫、ムーコルは直角に分岐する太い菌糸と血管侵襲、ニューモシスチスは肺胞内の泡沫状滲出物、クリプトコックスは莢膜をもつ酵母様真菌と、それぞれ特徴的な組織像で区別できます。生前の診断にはアンチゲネミア法やPCR法が有用で、治療はガンシクロビルが中心となります。免疫状態と病原体ごとの組織像を結びつけて理解することは、免疫抑制患者の肺炎を早期に診断・治療するうえで欠かせません。
解答・解説
正解はeです
臨床経過の整理
・88歳の女性。特発性間質性肺炎〈IIPs〉の急性増悪と気道感染症の合併が疑われて入院した。抗菌薬と副腎皮質ステロイドで一度は軽快している。 ・入院10日目に37℃台の発熱と咳嗽の増悪が出現した。胸部エックス線写真では両側肺野に浸潤影と網状影がみられた。抗菌薬を変更し、ステロイドも続けたが効果はなく、23日目に呼吸不全で死亡した。
病態の考え方
入院時の病態（細菌感染とIIPsの急性増悪）は、治療でいったん改善している。その後に再び悪化し、一般的な抗菌薬が効かなかったことから、細菌性肺炎とは別の新しい病態が加わったと考える。患者は超高齢であるうえ、ステロイドを長期に使用しており、細胞性免疫が低下している。この状態で両側びまん性の陰影を呈する肺炎では、日和見感染症を最優先に疑う。具体的にはサイトメガロウイルス〈CMV〉肺炎とニューモシスチス肺炎が代表的である。選択肢はいずれも免疫不全宿主に起こりうる感染症で、臨床経過だけでは絞り込めない。最終的な診断は病理組織像で行う。
病理所見
・標本（A）: 肺胞壁と肺胞腔に炎症細胞が浸潤し、出血を伴う。びまん性に障害された肺の像である。 ・標本（B）: 核が腫大した大型の細胞（巨細胞）があり、核の中に明るい暈（ハロー）に囲まれた好酸性〜両染性の大きな核内封入体がみられる。この所見は「フクロウの目（owl's eye）」と呼ばれる。 肥大した細胞の核内封入体はCMV感染細胞に特徴的であり、サイトメガロウイルス肺炎と診断できる。乾酪壊死を伴う肉芽腫、太い菌糸による血管侵襲、肺胞内の泡沫状滲出物、莢膜をもつ酵母様真菌などはみられず、ほかの選択肢には合わない。
選択肢考察
- ×a. 肺結核症
肺結核症の病理像の基本は、中心に乾酪壊死を伴う類上皮細胞肉芽腫と、核が馬蹄形に並ぶLanghans型巨細胞である。Ziehl-Neelsen染色で抗酸菌を確認する。本例の巨細胞は核内封入体をもつウイルス感染細胞で、肉芽腫も形成していないため合わない。ステロイド使用中の高齢者は結核を発症しやすいが、その場合も病理像は肉芽腫が主体となる。
- ×b. 肺ムーコル症
ムーコル症は、ムーコル目（Mucorales）の糸状菌が起こす重い日和見真菌感染症である。糖尿病性ケトアシドーシス、好中球減少、ステロイド使用などが危険因子となる。病理では、太くて幅が不規則で隔壁に乏しいリボン状の菌糸が、ほぼ直角に分岐する。血管壁に侵入して血栓や梗塞、壊死を起こすのが特徴である。本例の標本にはこのような菌糸や血管侵襲はみられない。
- ×c. ニューモシスチス肺炎
ニューモシスチス肺炎〈PCP〉は、真菌Pneumocystis jiroveciiによる肺炎である。ステロイド長期投与中の患者にも起こり、両側びまん性のすりガラス影を呈するため、臨床的には重要な鑑別疾患である。しかし病理像は、肺胞腔を満たす好酸性で泡沫状の滲出物が特徴で、核内封入体をもつ巨細胞はみられない。菌体の証明にはGrocott染色（嚢子の検出）やDiff-Quik染色などを用いる。臨床的には血清β-D-グルカンの上昇やPCR検査も参考にする。
- ×d. 肺クリプトコックス症
クリプトコックス（主にCryptococcus neoformans）は、厚い莢膜をもつ酵母様真菌で、ハトの糞などを介して経気道的に感染する。肺では結節影や空洞を形成することが多く、免疫不全宿主では髄膜炎を起こしやすい。組織では莢膜をもつ円形の菌体がみられ、ムチカルミン染色やGrocott染色で確認する。髄液では墨汁法で莢膜が白く抜けて見える。本例の両側びまん性陰影や、核内封入体をもつ巨細胞とは合わない。
- ○e. サイトメガロウイルス肺炎
標本（B）では、腫大した細胞の核内に、ハローに囲まれた大きな封入体（owl's eye）がみられる。これはCMV感染細胞に特徴的な所見である。標本（A）の肺胞壁・肺胞腔への炎症細胞浸潤や出血も、CMVによるびまん性の肺障害として矛盾しない。ステロイド長期投与による細胞性免疫の低下を背景に、潜伏していたCMVが再活性化したと考えられる。発熱と両側びまん性陰影が出現し、抗菌薬が無効で呼吸不全が進行した経過も、CMV肺炎に合致する。
サイトメガロウイルス〈CMV〉感染症
・ヘルペスウイルス科に属するDNAウイルス（ヒトヘルペスウイルス5型）で、日本の成人の多くが既に感染している。初感染の後は体内に潜伏感染する。 ・臓器移植後、造血幹細胞移植後、HIV感染症（とくにCD4陽性T細胞数が50/μL未満）、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の投与中など、細胞性免疫が低下すると再活性化する。 ・主な病型: 肺炎、網膜炎（AIDSで多い）、消化管病変（食道炎、胃潰瘍、大腸炎）、肝炎など。胎内感染では先天性CMV感染症（小頭症、脳室周囲石灰化、難聴など）を起こす。 ・診断: - 病理: 巨細胞化した感染細胞の核内封入体（owl's eye）。免疫染色でさらに確実に同定できる。 - 血液: CMV抗原血症検査（アンチゲネミア法。pp65抗原陽性の白血球を数える）、血中CMV-DNA定量（PCR法）。 - 気管支肺胞洗浄液〈BAL〉からのウイルス検出。 ・画像: 両側のすりガラス影、浸潤影、小葉中心性の小結節などを示す。 ・治療: ガンシクロビル（主な副作用は骨髄抑制）、バルガンシクロビル（経口薬）、ホスカルネット（主な副作用は腎障害と電解質異常）。
免疫不全の型と日和見感染症
・細胞性免疫の低下（ステロイド、免疫抑制薬、HIV感染症など）: CMV、ニューモシスチス、結核、クリプトコックス、ノカルジアなど。 ・好中球の減少（化学療法後など）: アスペルギルス、ムーコル、緑膿菌など。 ・液性免疫の低下（脾摘後、低γグロブリン血症など）: 肺炎球菌、インフルエンザ菌など莢膜をもつ細菌。
病理像の比較
・CMV: 巨細胞の核内封入体（owl's eye）。 ・単純ヘルペスウイルス: すりガラス状の核と多核化、核内封入体（Cowdry A型）。 ・麻疹ウイルス: 多核巨細胞（Warthin-Finkeldey細胞）と、核内・細胞質内の封入体。 ・結核: 乾酪壊死を伴う類上皮細胞肉芽腫とLanghans型巨細胞。 ・ニューモシスチス: 肺胞内の泡沫状滲出物。Grocott染色で嚢子を確認する。 ・アスペルギルス: 細めの菌糸で隔壁があり、鋭角（約45°）に分岐する。 ・ムーコル: 太い菌糸で隔壁に乏しく、直角に分岐する。血管侵襲が強い。 ・クリプトコックス: 莢膜をもつ酵母様真菌。ムチカルミン染色陽性、髄液では墨汁法で確認する。
POINT
・ステロイド投与中に両側びまん性の陰影を伴い、抗菌薬が無効な肺炎では、CMV肺炎とニューモシスチス肺炎をまず考える。 ・CMV感染細胞の特徴は、巨細胞化と核内封入体（owl's eye）である。 ・CMVの診断には、アンチゲネミア法、PCR法、病理での封入体の証明を用いる。治療はガンシクロビルである。 ・病原体ごとの特徴的な組織像（肉芽腫、菌糸の形態、泡沫状滲出物、莢膜）を区別して覚える。