抗核抗体とC1qが告げる正体―血尿を伴うネフローゼはループス腎炎を疑え
第111回医師国家試験 A問題 第25問
国試問題にチャレンジ
40歳の女性。下肢の浮腫を主訴に来院した。半年前に職場の健康診断で蛋白尿を指摘されたが，そのままにしていた。1か月前から両側下腿の浮腫が出現し，次第に増悪するため受診した。身長160cm，体重58kg。脈拍64/分，整。血圧132/90mmHg。尿所見：蛋白3＋，糖（－），潜血3＋，沈渣に赤血球10～20/1視野，白血球0～2/1視野，赤血球円柱と顆粒円柱とを認める。尿蛋白4.0g/日。血液所見：赤血球460万，Hb 13.1g/dL，Ht 42％，白血球3,800（桿状核好中球40％，分葉核好中球26％，好酸球2％，好塩基球0％，単球7％，リンパ球25％），血小板19万。血液生化学所見：総蛋白4.3g/dL，アルブミン1.9g/dL，IgG 2,400mg/dL（基準960～1,960），IgA 486mg/dL（基準110～410），IgM 188mg/dL（基準65～350），尿素窒素31mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，尿酸7.0mg/dL，血糖116mg/dL，HbA1c 6.3％（基準4.6～6.2），トリグリセリド143mg/dL，LDLコレステロール213mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.1mg/dL，抗核抗体640倍（基準20以下）。腎生検のPAS染色標本（A）と蛍光抗体C1q染色標本（B）とを別に示す。Congo-Red染色は陰性である。 考えられるのはどれか。
- a.アミロイド腎症
- b.Alport症候群
- c.糖尿病腎症
- d.微小変化群
- e.ループス腎炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
抗核抗体の著明高値、白血球減少・リンパ球減少、高γグロブリン血症を示す若年〜中年女性に、赤血球円柱を伴う血尿とネフローゼ症候群がみられたらループス腎炎を考えます。腎生検ではワイヤーループ病変などの増殖性病変と、免疫複合体による補体古典経路の活性化を示すC1qの強い沈着（full houseパターン）が特徴です。Congo-Red陰性はアミロイド腎症を、HbA1c 6.5％未満・尿糖陰性は糖尿病腎症を否定し、微小変化群は急激な発症で沈着物がなく、Alport症候群は難聴を伴う遺伝性腎炎である点で区別できます。治療はISN/RPS分類に基づき、Ⅲ・Ⅳ型を中心にステロイドと免疫抑制薬で寛解導入を行います。尿所見・全身所見・染色所見を統合する考え方は、ネフローゼ症候群の原因検索全般の基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
40歳女性。半年前の健診で蛋白尿を指摘されて放置し、1か月前から両側下腿浮腫が進行してきた。経過は数か月単位で緩やかである。 ・尿所見：蛋白3＋、潜血3＋、沈渣で赤血球10～20/1視野、赤血球円柱・顆粒円柱。赤血球円柱は赤血球が尿細管内で円柱に取り込まれたもので、糸球体からの出血、すなわち糸球体腎炎（腎炎性の尿所見）を示す重要な所見である。 ・尿蛋白4.0g/日、血清アルブミン1.9g/dL、総蛋白4.3g/dL、LDLコレステロール213mg/dL、浮腫あり。成人ネフローゼ症候群の必須条件（尿蛋白3.5g/日以上の持続、血清アルブミン3.0g/dL以下）を満たし、浮腫・脂質異常症も伴っている。 ・つまり本例は「血尿・細胞性円柱を伴うネフローゼ症候群」であり、蛋白尿のみが目立つ純粋なネフローゼ型ではなく、腎炎の要素を併せもつ（腎炎・ネフローゼ混合型）。 ・血液：白血球3,800/μLと減少。リンパ球は25％で絶対数は約950/μLとリンパ球減少もある。IgG・IgAは高値で多クローン性高γグロブリン血症を示唆する。CRPは0.1mg/dLと低い。 ・抗核抗体640倍と著明高値。 ・血糖116mg/dL、HbA1c 6.3％。尿糖陰性。 ・腎生検：PAS染色（A）で糸球体の細胞増殖と係蹄壁の肥厚（ワイヤーループ様病変）を認め、蛍光抗体法（B）では糸球体にC1qが強く沈着している。Congo-Red染色は陰性。
診断へのプロセス
両側性の浮腫をみたら、まず全身性の原因（腎疾患、心不全、低アルブミン血症をきたす肝硬変・ネフローゼ症候群など）を考える。本例は高度蛋白尿と低アルブミン血症からネフローゼ症候群が原因である。 成人で慢性に経過するネフローゼ症候群の原因としては、一次性では膜性腎症、二次性では糖尿病腎症・ループス腎炎・アミロイド腎症などが代表的である。本例はここに次の特徴が加わる。 1) 赤血球円柱を伴う活動性の糸球体腎炎の尿所見 2) 白血球減少・リンパ球減少（SLEの血液学的異常として典型的） 3) 抗核抗体の著明高値、高γグロブリン血症 4) 腎生検で増殖性病変とC1qの強い沈着 これらを統合すると、全身性エリテマトーデス（SLE）による腎病変、すなわちループス腎炎が最も考えやすい。SLEは20～40歳代の女性に好発し、本例の年齢・性別とも合致する。炎症があってもCRPが上昇しにくいことも、SLEの特徴に合う。 C1qは補体古典経路の最初の成分で、免疫複合体に結合して活性化される。ループス腎炎では糸球体に沈着した免疫複合体が古典経路を強く活性化するため、C1qが強く染まるのが特徴であり、IgG・IgA・IgM・C3・C1qがすべて陽性となる「full house」パターンをとることが多い。一方、Congo-Red陰性でアミロイドは否定され、血糖・HbA1cは糖尿病の診断基準に達していない。
設問への考え方
検査値（ネフローゼ症候群＋腎炎所見＋SLEを示唆する血液・免疫所見）と腎生検の染色所見の両方から、最も合致する疾患を選ぶ。染色法ごとに何が見えるか（Congo-Red＝アミロイド、C1q＝古典経路の活性化）を理解していることが鍵になる。
選択肢考察
- ×a. アミロイド腎症
アミロイド腎症は慢性に進行してネフローゼ症候群を呈する代表的疾患であり、臨床経過だけでは鑑別に挙がる。しかし、アミロイドはCongo-Red染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折を示すのが診断の決め手である。本例ではCongo-Red染色が陰性と明記されており否定的である。また、アミロイド腎症の光顕像はメサンギウム領域や係蹄壁・血管壁への細胞成分を伴わない均一無構造な物質の沈着であり、本例のような細胞増殖や赤血球円柱を伴う腎炎所見とは合わない。
- ×b. Alport症候群
Alport症候群は糸球体基底膜を構成するⅣ型コラーゲン（α3・α4・α5鎖）の遺伝子異常による遺伝性腎炎で、多くはX連鎖性である。小児期から持続する血尿で始まり、感音難聴や眼病変（円錐水晶体など）を伴い、男性では次第に腎不全へ進行する。本例は成人になってから蛋白尿・ネフローゼ症候群が出現しており、難聴や家族歴の記載もなく経過が合わない。病理では電子顕微鏡で基底膜の菲薄化・層状化（網目状変化）がみられ、免疫染色ではα5鎖の欠損やモザイク状の染色低下が特徴であり、免疫複合体病ではないため糸球体へのC1q沈着もみられない。
- ×c. 糖尿病腎症
糖尿病腎症も成人のネフローゼ症候群の主要な原因であるが、長期間（通常10年以上）の高血糖を背景に、微量アルブミン尿から顕性蛋白尿へと段階的に進行するのが典型である。本例の血糖116mg/dL、HbA1c 6.3％は糖尿病の診断基準（HbA1c 6.5％以上、空腹時血糖126mg/dL以上、随時血糖200mg/dL以上など）を満たさず、尿糖も陰性で、腎症をきたすほどの糖尿病の存在は考えにくい。病理像も基底膜のびまん性肥厚、メサンギウム基質の拡大、結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）、輸入・輸出細動脈の硝子化が中心で、細胞増殖は乏しく、赤血球円柱を伴う活動性の腎炎所見やC1qの強い沈着は示さない。
- ×d. 微小変化群
微小変化群（微小変化型ネフローゼ症候群）は小児ネフローゼ症候群の大部分を占め、成人でも若年者を中心にみられる。数日～数週の短期間に急激な浮腫で発症するのが典型で、本例のように半年以上かけて進行する経過とは合わない。尿所見は選択性の高い蛋白尿が主体で、血尿は通常目立たず、赤血球円柱はみられない。光学顕微鏡では糸球体にほぼ異常がなく、蛍光抗体法でも免疫グロブリンや補体の沈着を認めない（電子顕微鏡で足突起の消失を認めるのみ）。本例の細胞増殖やC1q沈着とは明らかに異なる。
- ○e. ループス腎炎
抗核抗体640倍、白血球減少（3,800/μL）・リンパ球減少、高γグロブリン血症といったSLEを強く示唆する所見に、赤血球円柱を伴う腎炎所見とネフローゼ症候群が合併している。腎生検ではPAS染色で糸球体の細胞増殖と係蹄壁の肥厚（ワイヤーループ病変）がみられ、蛍光抗体法でC1qが強く沈着している。ワイヤーループ病変は内皮下への大量の免疫複合体沈着を反映し、C1qの強い沈着は免疫複合体による補体古典経路の活性化を示すもので、いずれも活動性ループス腎炎に特徴的である。若年～中年女性という患者背景も合致し、ループス腎炎が最も考えられる。
ループス腎炎とは
SLEでは抗dsDNA抗体などの自己抗体と抗原が免疫複合体を作り、糸球体に沈着して補体を活性化し腎炎を起こす。SLE患者の約半数前後に腎病変がみられ、生命予後・腎予後を左右する重要な臓器障害である。
ISN/RPS分類（国際腎臓学会/腎病理学会分類）
Ⅰ型：微小メサンギウムループス腎炎（光顕で正常、蛍光でメサンギウム沈着） Ⅱ型：メサンギウム増殖性ループス腎炎 Ⅲ型：巣状ループス腎炎（病変糸球体が50％未満） Ⅳ型：びまん性ループス腎炎（病変糸球体が50％以上）。最も頻度が高く重症で、ワイヤーループ病変が目立つ Ⅴ型：膜性ループス腎炎（上皮下沈着。膜性腎症様でネフローゼ症候群を呈しやすい） Ⅵ型：進行した硬化性ループス腎炎（90％以上の糸球体が硬化） Ⅲ・Ⅳ型（およびⅤ型との合併）が免疫抑制療法の主な対象となり、副腎皮質ステロイドにミコフェノール酸モフェチルやシクロホスファミド静注などを組み合わせて寛解導入を行う。
病理の特徴
・ワイヤーループ病変：内皮下に大量の免疫複合体が沈着して係蹄壁が針金の輪のように肥厚して見えるもの。 ・ヒアリン血栓：係蹄腔内の免疫複合体の塊。 ・蛍光抗体法：IgG・IgA・IgM・C3・C1qがすべて陽性となる「full house」パターンが特徴的。
SLEを疑う検査所見
・白血球減少（4,000/μL未満）、リンパ球減少、溶血性貧血、血小板減少 ・抗核抗体陽性（スクリーニング）、抗dsDNA抗体・抗Sm抗体（特異性が高い） ・低補体血症（C3・C4・CH50低下）。抗dsDNA抗体価の上昇とともに疾患活動性の指標となる ・炎症の割にCRPが上昇しにくい（上昇時は感染症や漿膜炎の合併を考える）
成人ネフローゼ症候群の診断基準（必須条件）
・尿蛋白3.5g/日以上が持続（随時尿の尿蛋白/クレアチニン比3.5g/gCr以上でも可） ・血清アルブミン3.0g/dL以下 浮腫と脂質異常症（高LDLコレステロール血症）は必須ではないが参考所見となる。
腎生検の染色と代表的疾患
・Congo-Red染色：アミロイド（橙赤色、偏光でアップルグリーンの複屈折） ・PAM染色：基底膜の評価（膜性腎症のスパイク、二重化など） ・蛍光抗体法：IgA腎症（メサンギウムへのIgA沈着）、膜性腎症（係蹄壁への顆粒状IgG沈着）、抗GBM病（線状IgG沈着）、ループス腎炎（full house、C1q強陽性）
POINT
・抗核抗体高値＋白血球減少（リンパ球減少）の若年～中年女性に血尿・赤血球円柱・ネフローゼ症候群がみられたらループス腎炎を考える。 ・ワイヤーループ病変（内皮下沈着）とC1qの強い沈着（full houseパターン）は活動性ループス腎炎に特徴的である。 ・Congo-Red陰性はアミロイド腎症を否定し、HbA1c 6.5％未満・尿糖陰性は糖尿病腎症に合わない。 ・微小変化群は急激な発症で血尿・沈着物が乏しく、Alport症候群は血尿・難聴を伴う遺伝性腎炎である。 ・成人ネフローゼ症候群の必須条件：尿蛋白3.5g/日以上、血清アルブミン3.0g/dL以下。