糖尿病患者の空洞性結節に潜む「莢膜をまとった酵母」―肺クリプトコックス症と病原体別の治療薬

所見の整理

・80歳女性。2か月にわたり徐々に増強する咳嗽（亜急性〜慢性の経過）。 ・10年来の糖尿病で経口血糖降下薬を服用中。高齢と糖尿病はいずれも細胞性免疫を低下させ、易感染性の背景となる。 ・発熱はなく、バイタルサインはほぼ正常で、聴診所見にも異常がない。全身状態は保たれている。 ・胸部エックス線写真で左中肺野に結節影。 ・胸部CT（A）: 左下葉上区（S6）の胸膜に近い部位に、内部に空洞を伴う結節影を認める。周囲に広範な浸潤影やすりガラス影はみられない。 ・経気管支肺生検のPAS染色（B）: PAS（過ヨウ素酸シッフ）染色で赤紫色に染まる円形の酵母様真菌が多数みられ、菌体の周囲には染色されない透明な厚い層（莢膜）が暈（かさ）のように取り巻いている。

診断へのプロセス

慢性の経過で空洞を伴う肺結節をきたす疾患として、肺結核、非結核性抗酸菌症、肺真菌症（クリプトコックス症、アスペルギルス症）、肺化膿症、肺癌、肺吸虫症などが鑑別に挙がる。生検でPAS陽性の円形酵母様菌体と、それを囲む厚い莢膜が確認されたことから、Cryptococcus neoformans などによる肺クリプトコックス症と診断できる。アスペルギルスは隔壁のある菌糸が鋭角（約45度）に分岐する像を、抗酸菌はPASではなく抗酸菌染色（Ziehl-Neelsen染色）で陽性となる桿菌を示し、本例の組織像とは異なる。 肺クリプトコックス症は健常者にも発症し、胸膜直下の単発〜多発結節として健診で偶然見つかることも多いが、糖尿病、ステロイド投与、悪性腫瘍、HIV感染症などの免疫低下状態で発症しやすく、重症化や髄膜炎への進展の危険が高まる。

設問の考え方

治療薬を問う問題であり、クリプトコックスは真菌であるから抗真菌薬を選ぶ。中枢神経病変のない、軽症〜中等症の肺クリプトコックス症の第一選択はアゾール系抗真菌薬のフルコナゾールである。他の選択肢は、それぞれ別の病原体（ニューモシスチス、結核菌、サイトメガロウイルス、吸虫）に対する薬であり、病原体と治療薬の対応を整理しておくことが解答の鍵となる。

クリプトコックス症の概要

・病原体: 主にCryptococcus neoformans（酵母様真菌）。ハトなど鳥類の糞に汚染された土壌に存在し、経気道的に吸入されて肺に初感染巣をつくる。ヒトからヒトへは感染しない。 ・好発: 健常者にも起こるが、HIV感染症（CD4陽性T細胞数低下）、ステロイド・免疫抑制薬の使用、糖尿病、悪性腫瘍、腎不全、臓器移植後などの細胞性免疫低下状態で発症しやすく重症化しやすい。 ・病型: 肺クリプトコックス症と、血行性に播種して起こるクリプトコックス髄膜炎（脳髄膜炎）が代表的である。

肺クリプトコックス症の特徴

・症状は咳嗽、喀痰、胸痛などが軽度であることが多く、無症状で健診発見されることも多い。 ・画像: 胸膜直下の単発〜多発結節影が多く、空洞を伴うこともある。肺癌との鑑別が問題となる。 ・診断: 血清クリプトコックス抗原（莢膜多糖であるグルクロノキシロマンナン抗原）が有用。β-D-グルカンは上昇しにくい点が特徴である。確定は生検での菌体証明。組織ではPAS染色、Grocott染色で菌体が、ムチカルミン染色やアルシアンブルー染色で莢膜が染まる。髄液では墨汁染色で透明な莢膜を伴う菌体がみえる。 ・免疫低下者では、髄膜炎の合併を除外するため髄液検査を検討する。

治療

・中枢神経病変のない軽症〜中等症の肺病変: フルコナゾール内服（代替としてイトラコナゾール、ボリコナゾールなど）。 ・重症肺病変やクリプトコックス髄膜炎: アムホテリシンB（リポソーム製剤）とフルシトシンの併用で導入し、その後フルコナゾールによる地固め・維持療法へ移行する。 ・キャンディン系抗真菌薬（ミカファンギン、カスポファンギン）はクリプトコックスに無効である。

病原体と治療薬の対応（本問の選択肢）

・ニューモシスチス → ST合剤 ・結核菌 → リファンピシン（多剤併用） ・クリプトコックス → フルコナゾール ・サイトメガロウイルス → ガンシクロビル ・肺吸虫 → プラジカンテル