試験紙では見えない大量の蛋白―骨髄腫腎を見抜く「定性と定量のズレ」
第108回医師国家試験 I問題 第50問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。高血圧症で内服治療を受けているが，3か月前の健康診断では腎機能障害の指摘はなかった。血圧138/80 mmHg。尿所見：蛋白（±），蛋白定量4.6 g/日，糖（－），潜血（－），沈渣に顆粒円柱とろう様円柱とを認める。血液所見：赤血球304万，Hb 10.8 g/dL，Ht 33％，白血球4,000，血小板21万。血液生化学所見：総蛋白6.0 g/dL，アルブミン3.8 g/dL，IgG 351 mg/dL（基準960～1,960），IgA 26 mg/dL（基準110～410），IgM 12 mg/dL（基準65～350），尿素窒素55 mg/dL，クレアチニン4.7 mg/dL，尿酸8.8 mg/dL，血糖96 mg/dL，HbA1c（NGSP）6.4％（基準4.6～6.2），総コレステロール230 mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.2 mg/dL，CH50 38 U/mL（基準30～40）。腹部超音波検査で両腎は軽度腫大している。腎生検のH-E染色標本を別に示す。 考えられるのはどれか。
- a.悪性高血圧
- b.急性糸球体腎炎
- c.骨髄腫腎
- d.痛風腎
- e.糖尿病腎症
対話形式の解説
ドクター
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高齢者で比較的急速に腎機能が低下し、尿蛋白が試験紙で（±）なのに定量で大量という乖離があれば、試験紙に反応しにくい軽鎖（Bence Jones蛋白）による非アルブミン性蛋白尿を疑います。IgG・IgA・IgMがそろって低下し目立ったM蛋白がない場合は軽鎖型多発性骨髄腫を考え、腎生検で尿細管内に細胞反応を伴う円柱を認めれば骨髄腫腎（円柱腎症）と判断できます。円柱腎症は濾過された軽鎖が遠位尿細管でTamm-Horsfall蛋白と結合して尿細管を閉塞する病態で、脱水や高Ca血症、NSAIDs、造影剤が増悪因子となります。悪性高血圧は細動脈病変、急性糸球体腎炎は血尿・低補体と糸球体病変、痛風腎は間質の尿酸塩結晶、糖尿病腎症は糸球体の結節性病変と、病変の主座で鑑別できます。尿検査の測定原理を理解しておくことが、見逃されやすい骨髄腫を拾い上げる力につながります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・68歳男性、主訴は全身倦怠感。3か月前の健康診断では腎機能障害を指摘されておらず、今回はBUN 55 mg/dL、クレアチニン4.7 mg/dLと高度の腎機能低下を認める。数か月以内に進行した腎障害であり、長年かけて進む慢性腎臓病とは経過が合わない。腹部超音波で両腎が軽度腫大していることも、萎縮腎を呈する慢性の腎硬化症や末期腎不全ではなく、比較的急性の病態を示唆する。 ・尿蛋白は試験紙（定性）で（±）なのに、24時間の定量では4.6 g/日と大量である。試験紙法は主にアルブミンに反応し、免疫グロブリン軽鎖（Bence Jones蛋白）などアルブミン以外の蛋白にはほとんど反応しない。定性と定量のこの乖離は、尿中に出ている蛋白の主体がアルブミン以外、すなわち軽鎖などであることを強く示唆する。血清アルブミンが3.8 g/dLと保たれている点も、ネフローゼ症候群のような糸球体性のアルブミン喪失ではないことと整合する。 ・血清IgG 351 mg/dL、IgA 26 mg/dL、IgM 12 mg/dLといずれも著明に低下している（正常免疫グロブリンの抑制）。形質細胞が単クローン性に増殖すると正常なポリクローナル抗体の産生が抑えられる。IgG・IgA・IgMがすべて低く、M蛋白に相当する単一のグロブリン上昇がないことからは、軽鎖のみを産生するBence Jones型（軽鎖型）多発性骨髄腫が考えやすい。 ・正球性貧血（Hb 10.8 g/dL）も骨髄腫でよくみられる所見である（腎障害も一因となる）。 ・CRP 0.2 mg/dLと炎症反応はなく、CH50は基準範囲内で低補体血症もない。潜血（－）で血尿がなく、血圧138/80 mmHgと著しい高血圧もない。 ・尿沈渣の顆粒円柱・ろう様円柱は、尿細管障害や尿細管内の円柱形成・尿流停滞を反映する。 ・腎生検H-E染色では、尿細管腔内に硬く割れ目の入ったような円柱が詰まり、その周囲に細胞反応（多核巨細胞など）を伴う像がみられ、糸球体には目立った変化がない。これは骨髄腫の円柱腎症（cast nephropathy）に典型的な所見である。
診断へのプロセス
高齢者の比較的急速な腎機能低下＋尿蛋白の定性・定量の乖離（非アルブミン性蛋白尿）＋正常免疫グロブリンの一様な低下＋貧血、という組み合わせから多発性骨髄腫を疑い、腎生検の尿細管内円柱によって骨髄腫腎（円柱腎症）と判断する。糸球体腎炎を示す血尿・低補体、高血圧性の血管病変、糖尿病を示す高血糖などは認められず、他の選択肢は臨床像と組織像の両面から否定される。
選択肢考察
- ×a. 悪性高血圧
悪性高血圧（加速型－悪性高血圧）は、拡張期血圧がおおむね120～130 mmHg以上の著しい高血圧に、眼底の乳頭浮腫・出血などの急性臓器障害を伴う病態である。本例の血圧は138/80 mmHgと降圧治療下でコントロールされており、臨床像が合わない。腎組織でも、悪性高血圧では細動脈のフィブリノイド壊死や小葉間動脈の内膜の同心円状肥厚（onion skin lesion）による高度狭窄、それに伴う糸球体の虚脱・壊死がみられるはずで、尿細管内円柱が主体の本例の像とは異なる。
- ×b. 急性糸球体腎炎
急性糸球体腎炎は、典型的には溶連菌感染などの1～3週後に血尿、蛋白尿、浮腫、高血圧が急に出現し、血清補体（C3、CH50）が低下する。本例では尿潜血（－）で血尿がなく、補体低下もなく、先行感染の情報もない。組織では糸球体内に好中球などが浸潤する管内増殖性糸球体腎炎の像を呈し、糸球体の病変が主体となるが、本例の生検像の主座は尿細管である。
- ○c. 骨髄腫腎
尿蛋白が定性（±）なのに定量4.6 g/日と多いことは、試験紙で検出されにくい軽鎖（Bence Jones蛋白）の大量排泄を示す。IgG・IgA・IgMがすべて低下しており、軽鎖型多発性骨髄腫による正常免疫グロブリン産生の抑制と考えられる。3か月の間に進行した腎不全、両腎の軽度腫大、貧血も合致する。腎生検で尿細管腔内に周囲の細胞反応を伴う円柱がみられ、これは糸球体で濾過された軽鎖が遠位尿細管でTamm-Horsfall蛋白（ウロモジュリン）と結合して形成した円柱が尿細管を閉塞する円柱腎症（cast nephropathy）、すなわち骨髄腫腎の所見である。
- ×d. 痛風腎
本例の尿酸8.8 mg/dLは高値であるが、腎機能低下に伴う二次的な上昇として説明できる。痛風腎（慢性尿酸塩腎症）は長期間の高尿酸血症により腎髄質の間質に尿酸ナトリウムの針状結晶が沈着し、周囲に肉芽腫性反応を起こして緩徐に腎機能が低下する病態であり、3か月で急速に進行して腎が腫大する経過はとらない。蛋白尿も通常は軽度で、4.6 g/日もの蛋白尿は説明できない。組織でも針状結晶の間質沈着が特徴で、本例の像とは異なる。
- ×e. 糖尿病腎症
HbA1c（NGSP）6.4％は基準をわずかに上回るが、空腹時血糖96 mg/dLは正常であり、糖尿病の診断基準（HbA1c 6.5％以上かつ血糖値の基準を満たすなど）に達していない。糖尿病腎症は長い罹病期間を経て微量アルブミン尿から顕性蛋白尿へと進むため、3か月前に異常がなかった点とも合わない。また糖尿病腎症の蛋白尿は主にアルブミンであり、4.6 g/日なら試験紙でも強陽性（3+～4+）になるはずで、定性（±）とは矛盾する。組織は糸球体のびまん性病変やメサンギウム基質の結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）が主体であり、本例の尿細管病変とは異なる。
多発性骨髄腫と腎障害
多発性骨髄腫は形質細胞が単クローン性に増殖する造血器腫瘍で、高齢者に多い。臓器障害は頭文字をとってCRABとまとめられる：高Ca血症（hyperCalcemia）、腎障害（Renal insufficiency）、貧血（Anemia）、骨病変（Bone lesions：打ち抜き像、病的骨折）。腎障害は診断時に約半数前後で認められ、予後に影響する重要な合併症である。
骨髄腫に伴う腎障害の種類
・円柱腎症（骨髄腫腎、cast nephropathy）：最も頻度が高い。遊離軽鎖が糸球体で濾過され、遠位尿細管でTamm-Horsfall蛋白と結合して円柱を形成し尿細管を閉塞する。円柱の周囲には多核巨細胞などの反応を伴うことが多い。脱水、高Ca血症、NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）、ヨード造影剤、利尿薬などが誘因となり、急性腎障害として発症・増悪しやすい。 ・ALアミロイドーシス：主にλ鎖由来のアミロイドが糸球体に沈着し、アルブミン主体のネフローゼ症候群を呈する（この場合は尿蛋白定性も強陽性となる）。 ・軽鎖沈着症（light chain deposition disease）：κ鎖が多く、糸球体に結節性病変をつくることがあり、糖尿病腎症との鑑別を要する。 ・近位尿細管障害：軽鎖が近位尿細管に再吸収されて障害し、Fanconi症候群（糖尿、アミノ酸尿、リン酸尿など）をきたすことがある。 ・高Ca血症、高尿酸血症による腎障害も加わりうる。
尿蛋白の定性と定量の乖離
試験紙法はpH指示薬の蛋白誤差を利用しており、アルブミンに対する感度が高い一方、Bence Jones蛋白などの低分子蛋白にはほとんど反応しない。定性で陰性～（±）なのに定量や尿蛋白/クレアチニン比が高値のときは、非アルブミン性の蛋白尿を疑い、尿蛋白電気泳動、尿の免疫固定法、血清遊離軽鎖（κ/λ比）測定を行う。なお、Bence Jones蛋白は56℃前後で凝固し、さらに加熱すると再溶解するという特徴的な熱凝固性をもつ。
検査と治療の要点
血清・尿の蛋白電気泳動（M蛋白の検出）、免疫固定法、血清遊離軽鎖、骨髄検査（クローナルな形質細胞の増加）、骨病変の画像検査で診断する。腎障害に対しては十分な補液と誘因の除去を行い、ボルテゾミブなどを含む化学療法で速やかに軽鎖産生を抑えることが腎機能回復の鍵となる。
POINT
・尿蛋白が定性（±）なのに定量で大量 → アルブミン以外の蛋白（Bence Jones蛋白＝軽鎖）を疑う。 ・IgG・IgA・IgMがすべて低下 → 正常免疫グロブリンの抑制。M蛋白の上昇が目立たない場合は軽鎖型（Bence Jones型）骨髄腫を考える。 ・骨髄腫腎（円柱腎症）は尿細管内の円柱による閉塞が本態で、急性腎障害として発症しやすく、腎は腫大しうる。脱水・造影剤・NSAIDs・高Ca血症が誘因となる。 ・腎生検像の鑑別：悪性高血圧＝細動脈のフィブリノイド壊死・onion skin lesion、急性糸球体腎炎＝管内増殖性変化、痛風腎＝間質の尿酸塩針状結晶、糖尿病腎症＝Kimmelstiel-Wilson結節。