ステロイド開始1週後の血圧急上昇―強皮症腎クリーゼを救うACE阻害薬
第108回医師国家試験 D問題 第47問
国試問題にチャレンジ
61歳の男性。手のこわばりを主訴に来院した。4か月前からRaynaud現象と手のこわばりとを自覚していた。意識は清明。体温37.3℃。脈拍72/分，整。血圧130/84 mmHg。呼吸数16/分。SpO2 95％（room air）。上肢と体幹に皮膚硬化を認める。心音に異常を認めない。呼吸音は両側の背下部にfine cracklesを聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。尿所見：蛋白1＋，潜血（－），沈渣に硝子円柱1 /数視野。血液所見：赤血球383万，Hb 12.0 g/dL，Ht 35％，白血球9,200，血小板28万。血液生化学所見：総蛋白6.9 g/dL，アルブミン3.5 g/dL，IgG 1,686 mg/dL（基準960～1,960），IgA 255 mg/dL（基準110～410），IgM 70 mg/dL（基準65～350），AST 20 IU/L，ALT 12 IU/L，LD 177 IU/L（基準176～353），尿素窒素11.1 mg/dL，クレアチニン0.9 mg/dL，尿酸6.9 mg/dL，血糖98 mg/dL，Na 139 mEq/L，K 3.9 mEq/L，Cl 104 mEq/L。免疫血清学所見：CRP 1.3 mg/dL，抗核抗体1,280倍（基準20以下），抗Scl-70抗体陽性。胸部CTで両側下葉に網状影を認める。皮膚硬化に対してプレドニゾロン30 mg/日を投与した。1週後に血圧が180/100 mmHgに上昇し，クレアチニン1.9 mg/dL，尿酸9.0 mg/dL，Na 138 mEq/L，K 4.5 mEq/L，Cl 106 mEq/Lとなった。 現時点での治療法として最も適切なのはどれか。
- a.利尿薬の投与
- b.免疫抑制薬の投与
- c.尿酸排泄促進薬の投与
- d.副腎皮質ステロイドの増量
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬の投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
Raynaud現象、体幹に及ぶ皮膚硬化、抗Scl-70抗体陽性、下葉優位の間質性肺疾患はびまん皮膚硬化型全身性強皮症を示し、その経過中に急激な高血圧と急速な腎機能低下が出現すれば強皮症腎クリーゼを考えます。腎小動脈の内膜増殖による腎虚血がレニン過剰分泌を招くことが病態の中心で、発症早期のびまん型や中等量以上のステロイド使用は重要な危険因子です。治療はACE阻害薬が第一選択で、腎機能が一時的に悪化したり透析が必要になったりしても原則継続し、降圧不十分ならCa拮抗薬などを追加します。利尿薬は腎血流を減らし、ステロイド増量は誘因を強め、カルシニューリン阻害薬は腎クリーゼを悪化させうるため避けるべきです。膠原病の治療薬そのものが重篤な合併症の引き金になりうることを知り、ハイリスク患者で血圧を注意深く見守る姿勢は、日常診療で患者を守るうえで欠かせません。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・61歳男性。4か月前からRaynaud現象（寒冷やストレスで手指が白→紫→赤と色調変化する発作性の血管攣縮）と手のこわばりがある。 ・皮膚硬化が手指にとどまらず上肢から体幹にまで及んでいる。 ・両側背下部のfine crackles（捻髪音）と、胸部CTでの両側下葉の網状影 → 間質性肺疾患（間質性肺炎・肺線維症）である。SpO2 95%と軽度低下している。 ・抗核抗体1,280倍と高値、抗Scl-70抗体（抗トポイソメラーゼⅠ抗体）陽性。 ・初診時の血圧130/84 mmHg、クレアチニン0.9 mg/dLで、尿蛋白1＋を認める。
診断へのプロセス
Raynaud現象、皮膚硬化、抗Scl-70抗体陽性、間質性肺疾患の組み合わせから、全身性強皮症（SSc）と診断できる。皮膚硬化が肘より近位や体幹に及んでいるため、病型はびまん皮膚硬化型（dcSSc）である。抗Scl-70抗体はびまん皮膚硬化型や間質性肺疾患の合併と関連が強い抗体である。 この患者に皮膚硬化の治療としてプレドニゾロン30 mg/日が開始された1週後に、①血圧が130/84 mmHgから180/100 mmHgへ急上昇し、②クレアチニンが0.9 mg/dLから1.9 mg/dLへと短期間で倍以上に上昇した（急性腎障害）。尿酸の上昇（6.9→9.0 mg/dL）は腎機能低下によって排泄が減った結果と考えられる。 これは強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis：SRC）の典型像である。SScでは腎の小葉間動脈など小〜中型動脈の内膜が増殖して内腔が狭くなり、腎血流が低下する。すると傍糸球体装置からレニンが過剰に分泌され、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系が強く活性化されて急激な高血圧が起こる。高血圧はさらに血管を傷害し、腎虚血が進むという悪循環に陥る。 SRCの危険因子には、びまん皮膚硬化型、発症早期（おおむね4年以内）、急速に進行する皮膚硬化、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性、そして中等量以上の副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン換算で1日15 mg以上が目安）の使用がある。本例は発症4か月の早期のびまん皮膚硬化型に30 mg/日のステロイドを投与しており、複数の危険因子が重なっていた。
設問の考え方
SRCは放置すると数日〜数週で末期腎不全に至り、高血圧性脳症や心不全を合併しうる緊急事態である。治療の要は、病態の中心であるRAA系を直接抑えるACE阻害薬によって速やかに血圧を下げることである。「現時点での治療法」として、この病態に最も合致するものを選ぶ。
選択肢考察
- ×a. 利尿薬の投与
利尿薬は体液量が過剰な状態（浮腫、肺うっ血、心不全など）に用いる薬であるが、本例にはそのような所見がない。SRCは体液量の増加ではなく、腎虚血によるレニン過剰分泌が高血圧の原因である。利尿薬で循環血漿量を減らすと、腎血流がさらに低下し、レニン分泌もかえって亢進して腎機能を悪化させる危険がある。
- ×b. 免疫抑制薬の投与
SScに伴う間質性肺疾患に対しては、シクロホスファミドやミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制薬が用いられることがある。しかし、現在緊急に対処すべきSRCは腎血管の内膜増殖とRAA系の亢進による病態であり、免疫抑制薬で改善するものではない。また、シクロスポリンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻害薬は腎血管を収縮させ、SRCを誘発・増悪させうるため避けるべきである。
- ×c. 尿酸排泄促進薬の投与
本例の尿酸上昇は、腎機能低下によって尿酸の排泄が減ったことによる二次的な変化であり、治療の主眼は原因であるSRCの治療にある。また、ベンズブロマロンなどの尿酸排泄促進薬は、腎機能が低下していると効果が弱まり、尿中尿酸の増加による尿路結石のリスクもあるため、中等度以上の腎機能障害では使用が推奨されない。尿酸降下が必要な場合でも、腎機能低下例では尿酸生成抑制薬（アロプリノール、フェブキソスタットなど）を用いる。
- ×d. 副腎皮質ステロイドの増量
中等量以上の副腎皮質ステロイドはSRCの誘因として知られており、本例でもプレドニゾロン30 mg/日の開始後にSRCが発症している。ステロイドには腎血管への影響や鉱質コルチコイド作用による血圧上昇作用もあり、増量はSRCを悪化させる。SRCを発症した場合、ステロイドは可能な範囲で減量するのが原則である。なお、SScの皮膚硬化に対するステロイドは、発症早期で浮腫性の強い時期に少量（プレドニゾロン20 mg/日以下）を用いる程度にとどめるべきとされる。
- ○e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬の投与
SRCの高血圧は、腎虚血によるレニン分泌亢進とそれに続くアンジオテンシンⅡの過剰産生によって起こる。ACE阻害薬はアンジオテンシンⅠからアンジオテンシンⅡへの変換を阻害し、病態の中心であるRAA系を直接抑えるため、SRCに対する第一選択薬である。ACE阻害薬の導入によりSRCの予後は劇的に改善した。少量から開始して速やかに増量し、目標血圧に向けて降圧する。治療中に腎機能が一時的に悪化したり透析が必要になったりしても、腎機能が回復してくる例があるため、原則としてACE阻害薬は継続する。本例ではKが4.5 mEq/Lと高カリウム血症には至っておらず、ACE阻害薬を使用できる。降圧が不十分な場合は、Ca拮抗薬などを追加する。
全身性強皮症（SSc）の概要
・皮膚や内臓の線維化、血管障害（小動脈の内膜増殖と血流障害）、自己免疫異常を特徴とする膠原病である。中年女性に多い。 ・初発症状としてRaynaud現象が最も多く、手指の浮腫性腫脹やこわばりに続いて皮膚硬化が進む。 ・病型：皮膚硬化が肘・膝より遠位（顔面を含む）にとどまる限局皮膚硬化型（lcSSc）と、それより近位や体幹に及ぶびまん皮膚硬化型（dcSSc）に分けられる。dcSScは内臓病変が早期から進行しやすい。
主な臓器病変
・皮膚：皮膚硬化、手指の屈曲拘縮、指尖部の陥凹性瘢痕・潰瘍、仮面様顔貌、舌小帯の短縮、毛細血管拡張、石灰沈着。 ・肺：間質性肺疾患（下葉優位、死因の上位）、肺動脈性肺高血圧症。 ・消化管：食道蠕動低下・逆流性食道炎、小腸の蠕動低下による吸収不良。 ・腎：強皮症腎クリーゼ。 ・心：心筋線維化による不整脈・心不全。
自己抗体と臨床像
・抗Scl-70（トポイソメラーゼⅠ）抗体：dcSSc、間質性肺疾患と関連。 ・抗セントロメア抗体：lcSSc、比較的予後良好だが晩期の肺動脈性肺高血圧症に注意。 ・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体：dcSSc、急速に進行する皮膚硬化、強皮症腎クリーゼと強く関連。
強皮症腎クリーゼ（SRC）
・急速に発症する高血圧（しばしば悪性高血圧）と急速に進行する腎機能障害が特徴。頭痛、視力障害（高血圧性網膜症）、けいれん、心不全を伴うことがある。 ・検査：血漿レニン活性の著明な上昇、蛋白尿、顕微鏡的血尿。血管内で赤血球が破壊される微小血管症性溶血性貧血（破砕赤血球、LD上昇、ハプトグロビン低下）や血小板減少を伴い、血栓性微小血管症（TMA）の像を呈することがある。約1割は血圧上昇を伴わない正常血圧性SRCとして発症し、予後不良とされる。 ・病理：腎小葉間動脈の内膜のムコイド肥厚（玉ねぎの皮様の同心円状肥厚）、フィブリノイド壊死、糸球体の虚血性変化。 ・治療：ACE阻害薬が第一選択。十分に降圧できなければCa拮抗薬などを追加する。腎不全が進行すれば透析を行うが、数か月〜1〜2年で離脱できる例もある。ステロイドは可能な限り減量する。 ・予防：dcSSc早期の患者では家庭血圧測定を指導し、中等量以上のステロイドは避ける。ただしACE阻害薬の予防投与はSRCを防ぐ根拠がなく、推奨されていない。
SScのその他の治療
・Raynaud現象・指尖潰瘍：保温・禁煙、Ca拮抗薬、プロスタグランジン製剤、エンドセリン受容体拮抗薬など。 ・間質性肺疾患：シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、抗線維化薬（ニンテダニブ）、トシリズマブなど。 ・皮膚硬化：早期のdcSScで少量ステロイドや免疫抑制薬を考慮する。
POINT
・Raynaud現象＋皮膚硬化＋抗Scl-70抗体陽性＋下葉優位の間質性肺疾患 → 全身性強皮症（びまん皮膚硬化型）。 ・SScで急激な高血圧と急速なクレアチニン上昇 → 強皮症腎クリーゼ（高レニン性の病態）。 ・強皮症腎クリーゼの治療はACE阻害薬が第一選択。透析が必要になっても原則継続する。 ・危険因子：びまん皮膚硬化型、発症早期、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体、中等量以上のステロイド（プレドニゾロン15 mg/日以上が目安）。 ・利尿薬は腎血流を減らし悪化させうる。ステロイドは増量ではなく減量する。