暴走するマクロファージ―血球貪食症候群は「減るもの」と「増えるもの」で解く

血球貪食症候群（hemophagocytic syndrome：HPS。現在は血球貪食性リンパ組織球症 hemophagocytic lymphohistiocytosis：HLH と呼ばれることが多い）は、T細胞やNK細胞、マクロファージ（組織球）が過剰に活性化し、制御を失った免疫反応が全身で暴走する病態である。活性化した細胞からインターフェロンγ、TNF-α、IL-6などのサイトカインが大量に放出され（サイトカインストーム）、骨髄・脾臓・肝臓・リンパ節などで活性化したマクロファージが自己の血球を貪食する。 この病態から臨床像・検査所見は次のように導ける。 ・持続する高熱：炎症性サイトカインの作用 ・肝脾腫：活性化した組織球・リンパ球の浸潤 ・血球減少（2系統以上のことが多い）：血球貪食と、サイトカインによる造血抑制 ・凝固異常：低フィブリノゲン血症、DIC（播種性血管内凝固）の合併 ・肝機能障害：AST・ALTの上昇、ビリルビン上昇 ・血清フェリチンの著明な上昇：活性化マクロファージからの産生・放出 ・LD（乳酸脱水素酵素）高値：組織障害や細胞破壊の反映 ・高トリグリセリド血症：TNF-αによるリポ蛋白リパーゼの抑制 ・可溶性IL-2受容体（sIL-2R、sCD25）の上昇：T細胞活性化の反映 本問では、血球は「増える」のではなく「減る」こと、LDは「低値」ではなく「高値」になることを押さえれば、凝固異常、血清ビリルビン高値、血清フェリチン高値の3つが選べる。

分類と原因

・一次性（遺伝性）：家族性血球貪食性リンパ組織球症（パーフォリン遺伝子 PRF1 などの異常によりNK細胞・細胞傷害性T細胞の殺細胞能が障害される）、X連鎖リンパ増殖症候群、Chédiak-Higashi症候群など。乳幼児期に発症することが多い。 ・二次性（続発性）：感染症（EBウイルスが代表的。そのほかサイトメガロウイルスなどのウイルス、細菌、真菌など）、悪性腫瘍（特にT細胞・NK細胞リンパ腫などの悪性リンパ腫）、自己免疫疾患・膠原病（成人Still病、若年性特発性関節炎、SLEなど。この場合はマクロファージ活性化症候群 MAS と呼ばれる）、薬剤などに伴って発症する。成人では二次性が大部分を占める。

HLH-2004 診断基準

分子遺伝学的にHLHと診断されるか、次の8項目のうち5項目以上を満たす。 1. 発熱（38.5℃以上） 2. 脾腫 3. 2系統以上の血球減少（Hb<9g/dL、血小板<10万/μL、好中球<1,000/μL） 4. 高トリグリセリド血症（空腹時265mg/dL以上）かつ/または低フィブリノゲン血症（150mg/dL以下） 5. 骨髄・脾臓・リンパ節における血球貪食像 6. NK細胞活性の低下または欠如 7. 血清フェリチン500ng/mL以上 8. 可溶性IL-2受容体（sCD25）2,400U/mL以上

治療

基礎疾患の治療（感染症の治療、リンパ腫に対する化学療法など）とともに、過剰な免疫反応を抑える治療を行う。副腎皮質ステロイド（デキサメタゾンなど）、シクロスポリン、エトポシドを組み合わせた治療が代表的で、家族性の場合は造血幹細胞移植が必要となる。重症例では急速に多臓器不全に進行するため、早期の診断と治療開始が重要である。