クロミフェンが効かないPCOS―次の一手は「卵胞を直接育てる」ゴナドトロピン療法

所見の整理

・28歳女性、主訴は月経異常と不妊。 ・初経以来、月経周期は45〜60日で不順であり、稀発月経（周期39日以上）に当たる。 ・身長158cm、体重68kgでBMIは約27.2と肥満傾向。両下肢に多毛を認める。 ・経腟超音波で両側卵巣に直径10mm前後の小卵胞が多数みられる（多囊胞卵巣所見）。 ・基礎体温は低温一相性で、無排卵周期を示す。クロミフェン投与でも排卵しない。 ・内分泌検査：LH 15.8mIU/mLと高値だがFSHは6.8mIU/mLで基準範囲内（LH/FSH比の上昇）。プロラクチン正常、甲状腺機能（FT3・FT4）正常、エストラジオール正常、テストステロンは基準上限付近だが範囲内。 ・子宮卵管造影と夫の精液検査に異常がなく、卵管因子・男性因子は否定的である。

診断へのプロセス

月経周期異常（稀発月経・無排卵）、超音波での多囊胞卵巣、LH高値かつFSH正常という3つの要素がそろい、多囊胞性卵巣症候群（PCOS：polycystic ovary syndrome）と診断できる。肥満と多毛もPCOSによくみられる臨床像である。高プロラクチン血症や甲状腺機能異常など、ほかの排卵障害の原因は検査値から除外されている。

設問への考え方

本例の不妊の原因はPCOSによる排卵障害であり、治療の目標は排卵誘発である。PCOSの排卵誘発の第一選択はクロミフェン（抗エストロゲン作用で視床下部へのネガティブフィードバックを解除し、内因性ゴナドトロピン分泌を増やす薬）だが、本例はクロミフェン抵抗性である。この場合、外因性にゴナドトロピン（FSH製剤やhMG製剤）を投与して卵胞を直接発育させ、成熟卵胞ができた段階でhCGを投与して排卵を起こさせるゴナドトロピン療法に進む。

多囊胞性卵巣症候群（PCOS）とは

生殖年齢女性の数%〜10%程度にみられる頻度の高い排卵障害である。病態の中心は、LHの過剰分泌、卵巣でのアンドロゲン産生亢進、インスリン抵抗性であり、これらが卵胞の発育停止（多数の小卵胞が残る）と無排卵を招く。臨床的には稀発月経・無月経、不妊、多毛・ざ瘡などの男性化徴候、肥満がみられる。ただし日本人では欧米に比べて肥満や多毛の頻度は低い。

日本産科婦人科学会の診断基準

2007年基準では、①月経異常、②多囊胞卵巣（超音波で一方の卵巣に2〜9mmの小卵胞が10個以上）、③血中男性ホルモン高値、またはLH基礎値高値かつFSH基礎値正常、の3項目をすべて満たすものをPCOSとする。1993年の基準ではアンドロゲン高値に関する要件がなかったが、改訂で加えられた。その後の改訂（2024年）では、多囊胞卵巣の代わりに抗ミュラー管ホルモン（AMH）高値でも項目を満たせるようになっている。いずれの場合も、甲状腺疾患、高プロラクチン血症、副腎疾患など類似病態の除外が前提である。

PCOSの治療の流れ

・肥満がある場合：まず減量（体重の5〜10%程度の減量でも排卵が回復することがある）。 ・挙児希望がある場合（排卵誘発）：クロミフェン（またはアロマターゼ阻害薬のレトロゾール）が第一選択。クロミフェン抵抗性で、インスリン抵抗性があればメトホルミンの併用を考慮する。無効ならゴナドトロピン療法（低用量漸増法）、あるいは腹腔鏡下卵巣多孔術（LOD：卵巣表面に多数の小孔を開けてアンドロゲン産生を減らす手術）を行う。それでも妊娠しなければ体外受精などの生殖補助医療へ進む。 ・挙児希望がない場合：カウフマン療法やホルモン剤（低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬など）で定期的に消退出血を起こし、無排卵によるエストロゲン単独刺激がもたらす子宮内膜増殖症・子宮体癌を予防する。

ゴナドトロピン療法の合併症

卵巣過剰刺激症候群（OHSS：卵巣腫大、腹水・胸水、血液濃縮、血栓症を起こしうる）と多胎妊娠が重要であり、PCOSは特にハイリスクである。