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枝の先の小さなふくらみ―神経に潜むウイルスが描く角膜ヘルペスの素顔

第120回医師国家試験 A問題 第66問

国試問題にチャレンジ

第120回 A問題 第66問

67歳の女性。数日前からの左眼視力低下と眼痛を主訴に来院した。左眼の矯正視力は0.6（矯正不能）。左眼のフルオレセイン染色後の細隙灯顕微鏡写真を下に示す。右眼に異常を認めない。 　この疾患で正しいのはどれか。

第120回 A問題 第66問の問題画像
  1. a.縮瞳する。
  2. b.再発は稀である。
  3. c.角膜知覚が低下する。
  4. d.自己免疫疾患である。
  5. e.治療に副腎皮質ステロイドを用いる。
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、片眼の視力低下と眼痛を訴える患者さんの角膜所見から疾患を見抜き、その特徴を問う問題です。注目すべきはフルオレセイン染色で浮かび上がった病変の「形」。そして診断がついたら、そのウイルスがどこに潜んでいるかを考えると、選択肢はすべて一本の筋で解けます。
医学生医学生
フルオレセインは角膜上皮が欠けているところに溜まって緑に光るんでしたよね。眼科の臨床実習で細隙灯を覗かせてもらいました。
ドクタードクター
その通り。だから染色像は上皮欠損の形そのものを映します。この写真では、角膜上皮に木の枝のように分岐する線状の染色病変があり、枝の先端が丸く膨らんでいます。この先端のふくらみをterminal bulb、末端膨大部と呼びます。
医学生医学生
樹枝状の病変ということは、ヘルペスですか。でも帯状疱疹でも似た病変が出ると聞いた気がします。
ドクタードクター
いいところに気づきました。帯状疱疹ウイルスやアカントアメーバでも樹枝に似た偽樹枝状病変ができますが、先端は細くとがっていて、terminal bulbを持ちません。帯状疱疹では上皮が盛り上がる病変なので染まり方も淡いのが特徴です。先端が丸く膨らむ樹枝状病変は、単純ヘルペスウイルスによる上皮型角膜ヘルペス、いわゆる樹枝状角膜炎に特徴的です。
医学生医学生
矯正しても0.6までしか出ないのは、眼鏡の度の問題ではなく角膜そのものが傷んでいるからですね。
ドクタードクター
そう読めれば十分です。では本題。単純ヘルペスウイルスは、初感染のあとどこに潜むでしょう。
医学生医学生
微生物学で、口唇ヘルペスは三叉神経節に潜伏すると習いました。眼も同じですか。
ドクタードクター
同じです。単純ヘルペスウイルスは神経親和性のウイルスで、三叉神経節に潜伏し、ストレスや発熱、紫外線、免疫低下などをきっかけに再活性化して、神経を伝って角膜に病変をつくります。角膜は三叉神経第1枝、眼神経の支配を受けていますから、ウイルスが知覚神経を傷めると何が起こると思いますか。
医学生医学生
角膜の感覚が鈍くなる、つまり角膜知覚が低下するということですね。
ドクタードクター
正解です。綿糸や角膜知覚計で健眼と比べて確かめる所見で、ほかの感染性角膜炎との鑑別にも役立ちます。知覚低下が強くなると、まばたきなどの保護反射や上皮の修復が損なわれ、上皮欠損がなかなか治らない神経麻痺性角膜症の原因にもなります。
医学生医学生
神経に潜んでいるなら、一度治っても何度もぶり返しそうです。再発は稀というのは逆ですね。
ドクタードクター
その通り。ウイルスは生涯排除されないので、角膜ヘルペスは再発を繰り返すのが特徴です。再発を重ねると角膜実質に炎症や混濁が及ぶ実質型へ移行し、永続的な視力障害を残すこともあります。自己免疫疾患という選択肢はどうでしょう。
医学生医学生
原因はウイルスの再活性化なので感染症です。ただ、実質型は免疫反応が主体と聞いたことがあって、そこが少し引っかかりました。
ドクタードクター
鋭い疑問ですね。実質型では角膜実質内のウイルス抗原に対する宿主の免疫反応が炎症の中心になりますが、相手はあくまでウイルス抗原で、自己抗原ではありません。ですから自己免疫疾患には当たりません。では、ステロイドについてはどうですか。
医学生医学生
炎症があるならステロイド点眼で抑えたくなりますが、ウイルスが増えているところに免疫を抑えるのは危なそうです。
ドクタードクター
その感覚がとても大切です。今回のような上皮型では上皮でウイルスが増殖しているので、ステロイドを点眼するとウイルス増殖が助長され、樹枝状病変が広がって地図状潰瘍に悪化します。上皮型ではステロイドは禁忌で、治療はアシクロビル眼軟膏などの抗ウイルス薬です。ステロイドを使うのは免疫反応が主体の実質型や内皮型で、その場合も必ず抗ウイルス薬と併用します。
医学生医学生
縮瞳はぶどう膜炎の所見でしたよね。角膜上皮の病気とは直接関係なさそうです。
ドクタードクター
そう考えてよいです。縮瞳は虹彩毛様体炎で知られる所見で、角膜炎に強い前房炎症が加われば二次的に起こることはありえますが、角膜ヘルペスの特徴として挙げるものではありません。
医学生医学生
ウイルスが三叉神経節に潜んでいる、という一点から、知覚低下も再発も、感染症であることも、ステロイドの扱いも説明できるんですね。
ドクタードクター
まさにそれがこの問題の本質です。臨床の注意点も加えておきましょう。眼科以外の外来で充血と眼痛を見て、安易にステロイド点眼を処方してしまうと、角膜ヘルペスを悪化させる危険があります。充血した眼にステロイドを出す前に、フルオレセイン染色で上皮の状態を確認する習慣は、どの科に進んでも役立ちます。また角膜知覚低下は角膜ヘルペス以外に、帯状疱疹、糖尿病、聴神経腫瘍など三叉神経の障害、長期のコンタクトレンズ装用でも見られます。逆にアカントアメーバ角膜炎は、所見の割に眼痛が非常に強いのが特徴です。
医学生医学生
CBTの問題で、コンタクトレンズ装用者の強い眼痛はアカントアメーバ、と覚えた記憶があります。痛みの強さも鑑別の手がかりになるんですね。

まとめ

フルオレセイン染色で先端にterminal bulbを伴う樹枝状の上皮欠損を認めれば、単純ヘルペスウイルスによる上皮型角膜ヘルペスと診断でき、先端が細くとがる帯状疱疹やアカントアメーバの偽樹枝状病変と区別できます。単純ヘルペスウイルスは三叉神経節に潜伏して再活性化を繰り返す神経親和性ウイルスであるため、角膜知覚の低下と再発しやすさが特徴で、本態は自己免疫ではなく感染症です。上皮型の治療はアシクロビル眼軟膏などの抗ウイルス薬で、ステロイド点眼はウイルス増殖を助長して地図状潰瘍へ悪化させるため禁忌であり、ステロイドは実質型や内皮型で抗ウイルス薬と併用する場合に限られます。「ウイルスが神経に潜む」という病態を軸にすると、症状・経過・治療の要点を一貫して理解でき、充血した眼に安易にステロイドを処方しないという日常診療での注意にもつながります。

解答・解説

正解はcです

所見の整理

・67歳女性、片眼（左眼）のみの症状 ・数日の経過で進行した視力低下と眼痛 ・左眼矯正視力0.6（矯正しても改善しない＝屈折異常ではなく、角膜などの器質的病変を示唆） ・フルオレセイン染色後の細隙灯顕微鏡写真：角膜上皮に、木の枝のように分岐する染色病変がみられ、枝の先端が丸く膨らんでいる（末端膨大部、terminal bulb） ・右眼は正常

診断へのプロセス

フルオレセインは角膜上皮が欠損した部分に貯留して緑色に染まるため、上皮欠損の形を可視化できる。分岐する線状の上皮欠損は「樹枝状病変」と呼ばれ、その先端に terminal bulb を伴うものは単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus：HSV）による上皮型角膜ヘルペス（樹枝状角膜炎）に特徴的である。 片眼の亜急性の視力低下・眼痛を来す疾患として、細菌・真菌による感染性角膜潰瘍、アカントアメーバ角膜炎、帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus：VZV）による角膜炎、薬剤性角膜上皮障害、ドライアイなどが鑑別に挙がる。細菌・真菌性潰瘍はコンタクトレンズ装用や外傷・異物などの誘因を伴うことが多く、染色像は類円形の潰瘍となる。VZV やアカントアメーバでも樹枝に似た病変（偽樹枝状病変）が生じるが、先端は細くとがっており terminal bulb を持たない。以上から本例は上皮型角膜ヘルペスと診断できる。

設問の考え方

HSV は神経親和性（向神経性）のウイルスで、初感染後に三叉神経節へ潜伏し、ストレス・発熱・紫外線・免疫低下などを契機に再活性化して神経を伝って角膜に病変をつくる。この「神経に潜むウイルスの再活性化」という病態から、角膜知覚低下・再発しやすさ・感染症であること（自己免疫ではない）・上皮型でのステロイド禁忌が導かれる。

選択肢考察

  1. ×a.  縮瞳する。

    上皮型角膜ヘルペスは角膜上皮の病変であり、瞳孔径に特徴的な変化を来す疾患ではない。縮瞳は虹彩毛様体炎（前部ぶどう膜炎）の所見として知られ、角膜炎が強く前房炎症を伴った場合に二次的に生じることはありうるが、本症の特徴として挙げられるものではない。

  2. ×b.  再発は稀である。

    HSV は三叉神経節に潜伏感染し、生涯にわたって排除されない。疲労・発熱・紫外線曝露・免疫力の低下などをきっかけに再活性化し、角膜ヘルペスは繰り返し再発するのが特徴である。再発を重ねると実質型（角膜実質の炎症・混濁）へ移行し、角膜混濁による永続的な視力障害を残すことがある。

  3. ○c.  角膜知覚が低下する。

    角膜は三叉神経第1枝（眼神経）の支配を受ける。HSV は神経親和性ウイルスであり、三叉神経節からの再活性化と神経線維に沿った増殖により角膜の知覚神経が障害されるため、患眼の角膜知覚が低下する。角膜知覚計（Cochet-Bonnet 型）や綿糸で健眼と比較して確かめる所見で、他の感染性角膜炎との鑑別に役立つ。知覚低下が高度になると角膜の保護反射や上皮修復が損なわれ、遷延性上皮欠損（神経麻痺性角膜症）の原因にもなる。

  4. ×d.  自己免疫疾患である。

    本症は三叉神経節に潜伏していた HSV の再活性化によるウイルス感染症であり、自己免疫疾患ではない。なお、実質型角膜ヘルペスでは角膜実質内のウイルス抗原に対する宿主の免疫反応が炎症の主体となるが、これも自己抗原に対する反応ではなく、自己免疫疾患には当たらない。

  5. ×e.  治療に副腎皮質ステロイドを用いる。

    本例のような上皮型では、ウイルスが上皮で増殖しているため、治療はアシクロビル眼軟膏などの抗ウイルス薬である。副腎皮質ステロイドを点眼すると局所免疫が抑えられ、ウイルス増殖が助長されて樹枝状病変が拡大し、地図状潰瘍へ悪化するため禁忌とされる。ステロイドが用いられるのは、免疫反応が主体の実質型や内皮型で、必ず抗ウイルス薬と併用する場合に限られる。

角膜ヘルペス（単純ヘルペスウイルス角膜炎）の病型

・上皮型：HSV が角膜上皮で増殖する。樹枝状角膜炎（terminal bulb を伴う樹枝状病変）、進行すると地図状角膜炎。治療はアシクロビル眼軟膏。ステロイドは禁忌。 ・実質型：ウイルス抗原に対する免疫反応による角膜実質の浮腫・混濁・血管侵入。円板状角膜炎や壊死性角膜炎の形をとる。抗ウイルス薬とステロイド点眼を併用する。 ・内皮型：角膜内皮炎による角膜浮腫と角膜後面沈着物。抗ウイルス薬とステロイドを併用する。

樹枝状病変の鑑別

・HSV：樹枝の先端が膨らむ（terminal bulb）。上皮欠損でフルオレセインによく染まる。 ・VZV（帯状疱疹）：偽樹枝状病変。先端は先細りで、上皮が隆起した病変のため染色は淡い。眼部帯状疱疹（三叉神経第1枝領域の皮疹）を伴う。 ・アカントアメーバ：偽樹枝状病変、放射状角膜神経炎。コンタクトレンズ装用者に多く、所見に比べ眼痛が強い。

角膜知覚低下を来す主な疾患

角膜ヘルペス、帯状疱疹、糖尿病、三叉神経障害（聴神経腫瘍、手術後など）、長期のコンタクトレンズ装用。逆にアカントアメーバ角膜炎では強い眼痛が特徴的である。

POINT

・terminal bulb を伴う樹枝状病変（フルオレセイン染色）＝上皮型角膜ヘルペス（HSV） ・HSV は三叉神経節に潜伏し、再活性化を繰り返す→再発しやすい ・神経親和性ウイルスのため角膜知覚が低下する ・上皮型の治療はアシクロビル眼軟膏。ステロイド点眼は増悪させるため禁忌（実質型・内皮型では抗ウイルス薬と併用） ・VZV・アカントアメーバは先細りの偽樹枝状病変

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。