蝶形紅斑と赤血球円柱がつながるとき―C1qが語るループス腎炎
第115回医師国家試験 D問題 第63問
国試問題にチャレンジ
32歳の女性。発熱と下腿浮腫を主訴に来院した。半年前から日光過敏を，1か月前から下腿浮腫を自覚していた。2週前から37℃台の発熱を認めるようになり，下腿浮腫も増悪したため受診した。体温37.2℃。脈拍76/分，整。血圧118/74mmHg。呼吸数16/分。頰部に紅斑を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。両側下腿浮腫を認める。尿所見：蛋白4＋，潜血3＋，沈渣に赤血球10～20/HPF，白血球10～20/HPF，赤血球円柱と顆粒円柱とを認める。尿蛋白4.5g/日。血液所見：赤血球402万，Hb 12.0g/dL，Ht 38％，白血球3,100（桿状核好中球25％，分葉核好中球47％，好酸球1％，好塩基球0％，単球9％，リンパ球18％），血小板15万。血液生化学所見：総蛋白4.8g/dL，アルブミン2.1g/dL，尿素窒素31mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，トリグリセリド148mg/dL，LDLコレステロール208mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.2mg/dL，抗核抗体1,280倍（基準20以下），CH50 18 U/mL（基準30～40），C3 35mg/dL（基準52～112），C4 6mg/dL（基準16～51）。腎生検のPAS染色標本（A）及び蛍光抗体C1q染色標本（B）を下に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.ループス腎炎
- b.急性糸球体腎炎
- c.顕微鏡的多発血管炎
- d.膜性増殖性糸球体腎炎
- e.微小変化型ネフローゼ症候群
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
若年女性に日光過敏・頰部紅斑・発熱・白血球減少・抗核抗体高力価陽性がそろえばSLEを考え、そこに赤血球円柱を伴う腎炎とネフローゼ症候群が同時にみられ、C3・C4ともに低下していればループス腎炎が強く疑われます。腎生検では管内増殖やワイヤーループ病変がみられ、蛍光抗体法でIgG・IgA・IgM・C3・C1qがすべて陽性となるフルハウスパターン、特にC1qの強い沈着が特徴です。溶連菌感染後急性糸球体腎炎は先行感染とC3単独低下、顕微鏡的多発血管炎はpauci-immune型と高CRP、微小変化型は免疫沈着も血尿もない点で区別でき、膜性増殖性糸球体腎炎は原因疾患ではなく組織パターンの名称であることに注意します。ISN/RPS分類のIV型は最も多く重症で、ステロイドと免疫抑制薬による寛解導入が必要です。補体の動きと蛍光抗体法の沈着パターンから病態を読む力は、糸球体疾患全般の鑑別に役立ちます。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・32歳女性。半年前から日光過敏、頰部の紅斑（蝶形紅斑を思わせる）、2週前から37℃台の微熱。若年女性に皮膚症状と発熱がそろっており、全身性エリテマトーデス（SLE）をまず考える。 ・腎：蛋白4＋、潜血3＋、赤血球10〜20/HPF、赤血球円柱・顆粒円柱。赤血球円柱は糸球体由来の出血を示し、活動性の糸球体腎炎を意味する。 ・ネフローゼ症候群の基準：尿蛋白4.5g/日（3.5g/日以上）、血清アルブミン2.1g/dL（3.0g/dL以下）を満たし、下腿浮腫とLDLコレステロール208mg/dLの高値も伴う。すなわち腎炎（血尿・赤血球円柱）とネフローゼ（高度蛋白尿・低アルブミン血症）が同時に存在する。 ・Cr 0.8mg/dLと腎機能はまだ保たれている（BUN 31mg/dLの上昇は低アルブミン血症に伴う循環血漿量の変化などの影響も考えられる）。 ・血液：白血球3,100/μLと減少（4,000未満）、リンパ球も約560/μLと減少している。血小板15万は正常下限付近である。 ・免疫：抗核抗体1,280倍と高力価陽性。CH50、C3、C4がいずれも低下しており、C4まで下がっていることから、免疫複合体による古典経路の補体活性化が示唆される。CRPは0.2mg/dLと低い（SLEでは漿膜炎や感染を合併しない限りCRPが上がりにくい）。
腎生検像
・A（PAS染色）：糸球体全体にわたって係蹄内の細胞が増え（管内増殖）、毛細血管壁は肥厚して分葉状にみえる。係蹄壁が厚く硬く輪のようにみえる変化（ワイヤーループ病変）を思わせる所見もある。 ・B（蛍光抗体法C1q染色）：糸球体の毛細血管壁とメサンギウム領域にC1qが強く沈着している。C1qは古典経路の最初に働く補体成分であり、その強い沈着は免疫複合体が糸球体に沈着して古典経路を活性化していることを示す。
診断
日光過敏・頰部紅斑・発熱・白血球減少・抗核抗体高力価陽性・低補体血症（C3、C4ともに低下）からSLEと診断でき、そこに腎炎とネフローゼを併せもつ腎病変と、管内増殖性変化およびC1qの強い沈着という腎生検所見が加わるので、ループス腎炎と診断する。2019年のEULAR/ACR分類基準では、抗核抗体80倍以上を前提条件として各項目に点数をつけるが、本例は腎生検でのIII/IV型ループス腎炎（10点）だけでもSLEに分類できる水準（合計10点以上）に達する。組織像は糸球体の広範な管内増殖を示しており、ISN/RPS分類のIV型（びまん性ループス腎炎）に相当する活動性病変が疑われ、ステロイドと免疫抑制薬による寛解導入療法の適応となる。
選択肢考察
- ○a. ループス腎炎
SLEに伴う免疫複合体型の糸球体腎炎である。本例は、日光過敏、頰部紅斑、発熱、白血球減少、抗核抗体高力価陽性、C3・C4の低下からSLEと診断できる。腎では血尿・赤血球円柱を伴う腎炎とネフローゼ症候群が同時にみられ、腎生検で糸球体の管内増殖と係蹄壁の肥厚、蛍光抗体法でC1qの強い沈着を認める。C1qを含めIgG・IgA・IgM・C3がすべて沈着する（フルハウスパターン）のがループス腎炎の特徴であり、臨床像・検査所見・組織所見のすべてがループス腎炎に合致する。
- ×b. 急性糸球体腎炎
急性糸球体腎炎の代表はA群β溶血性レンサ球菌感染後急性糸球体腎炎（PSAGN）で、咽頭炎から1〜2週、皮膚感染から3〜6週ほどの潜伏期を経て、血尿・浮腫・高血圧で急に発症する。補体は主に第二経路を介して消費されるため、C3が低下してもC4は正常のことが多い。蛋白尿がネフローゼの水準に達することは少なく、蛍光抗体法ではC3の粗大な顆粒状沈着が主体で、電子顕微鏡で上皮下のこぶ状沈着物（ハンプ）を認める。本例は先行感染がなく、C4も低下し、日光過敏・頰部紅斑・抗核抗体陽性などSLEの所見があり、C1qが強く沈着していることから否定的である。
- ×c. 顕微鏡的多発血管炎
顕微鏡的多発血管炎（MPA）は小型血管を侵すANCA（抗好中球細胞質抗体、主にMPO-ANCA）関連血管炎で、高齢者に多い。急速進行性糸球体腎炎や肺胞出血・間質性肺炎を起こし、発熱やCRPの著明な上昇など強い炎症反応を伴う。腎生検では壊死性半月体形成性糸球体腎炎を呈し、蛍光抗体法で免疫グロブリンや補体の沈着がほとんどない（pauci-immune型）のが特徴で、補体も通常は低下しない。本例は若年女性で、CRPが低く、低補体血症と糸球体へのC1qの強い沈着があるため合致しない。
- ×d. 膜性増殖性糸球体腎炎
膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はメサンギウム細胞の増殖と、メサンギウムが係蹄壁に入り込むことによる基底膜の二重化（PAM染色でのダブルコントゥア）を特徴とする組織型で、ネフローゼ症候群と腎炎を併せもち、持続的な低補体血症を伴うことが多い。この点では本例と似ている。しかしMPGNは病理所見の名称であり、ループス腎炎やC型肝炎などの全身疾患でもこのパターンをとりうる。本例は日光過敏・頰部紅斑・白血球減少・抗核抗体高力価陽性などからSLEが明らかで、腎病変はSLEによるものと考えるべきであり、原因疾患名としてのループス腎炎が最も適切である。
- ×e. 微小変化型ネフローゼ症候群
微小変化型ネフローゼ症候群は急激に発症する高度蛋白尿を特徴とし、ネフローゼ症候群を呈する点は本例と共通する。しかし光学顕微鏡で糸球体はほぼ正常で、蛍光抗体法でも免疫グロブリンや補体の沈着を認めず、電子顕微鏡で足突起の消失がみられるのみである。血尿や赤血球円柱は通常みられず、補体も低下しない。本例の活動性の尿沈渣所見、低補体血症、管内増殖およびC1q沈着とは合致しない。
SLEの概要
・若年女性に多い（男女比は約1：9）全身性自己免疫疾患である。自己抗体と免疫複合体が多臓器を障害する。 ・主な症状：発熱・倦怠感、頰部紅斑（蝶形紅斑）、円板状皮疹、日光過敏、口腔潰瘍、脱毛、関節炎、漿膜炎（胸膜炎・心膜炎）、腎障害、中枢神経症状。 ・検査：抗核抗体（感度が高い）、抗dsDNA抗体（特異度が高く、疾患活動性・腎炎と相関）、抗Sm抗体（特異度が高い）、抗リン脂質抗体、低補体血症（C3・C4・CH50低下。活動性を反映）、血球減少（白血球減少、リンパ球減少、溶血性貧血、血小板減少）。CRPは通常あまり上昇しない。 ・分類基準：2019年EULAR/ACR分類基準では、抗核抗体80倍以上を前提条件とし、臨床項目（全身症状、血液、精神神経、皮膚粘膜、漿膜、筋骨格、腎）と免疫項目（抗リン脂質抗体、補体、SLE特異抗体）の点数の合計が10点以上（臨床項目を1つ以上含む）でSLEに分類する。1997年ACR基準や2012年SLICC基準も用いられてきた。
ループス腎炎のISN/RPS分類（2003年、2018年改訂）
・I型：微小メサンギウムループス腎炎 ・II型：メサンギウム増殖性ループス腎炎 ・III型：巣状ループス腎炎（病変が糸球体の50％未満） ・IV型：びまん性ループス腎炎（50％以上）。最も頻度が高く重症。 ・V型：膜性ループス腎炎（ネフローゼ症候群を呈しやすい。III・IV型との合併あり） ・VI型：進行した硬化性ループス腎炎（90％以上の糸球体が硬化） 活動性病変：管内細胞増多、核崩壊、フィブリノイド壊死、ワイヤーループ病変（内皮下沈着）、ヒアリン血栓、細胞性半月体など。 慢性病変：糸球体硬化、線維性半月体、間質線維化、尿細管萎縮など。
蛍光抗体法の特徴
・ループス腎炎：IgG・IgA・IgM・C3・C1qがすべて陽性になるフルハウスパターン。C1qの強い沈着が特徴的である。 ・ANCA関連血管炎：免疫沈着がほとんどない（pauci-immune）。 ・抗GBM病：IgGの基底膜に沿った線状沈着。 ・PSAGN：C3の粗大顆粒状沈着。
低補体血症をきたす糸球体疾患
SLE（ループス腎炎）、急性糸球体腎炎（PSAGN）、膜性増殖性糸球体腎炎（C3腎症を含む）、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎、感染性心内膜炎やシャント腎炎など。C3とC4がともに低下していれば古典経路の活性化（SLE、クリオグロブリン血症など）を、C3のみの低下なら第二経路の活性化（PSAGN、C3腎症など）を考える。
ループス腎炎III・IV型の治療
寛解導入には副腎皮質ステロイドに、ミコフェノール酸モフェチルまたはシクロホスファミド静注療法を併用する。ヒドロキシクロロキンは基本薬として併用し、ベリムマブなどの生物学的製剤を加えることもある。
POINT
・若年女性＋日光過敏・頰部紅斑・発熱・白血球減少・抗核抗体陽性・低補体血症→SLE。 ・腎炎（血尿・赤血球円柱）とネフローゼを同時に呈し、C3・C4ともに低下→ループス腎炎を考える。 ・ループス腎炎の蛍光抗体法はフルハウスパターン（IgG・IgA・IgM・C3・C1q）で、C1qの強い沈着が特徴。 ・PSAGNは先行感染があり、C3が低下してもC4は正常が多い。 ・MPAはpauci-immuneで、CRPが高く、補体は低下しない。 ・ループス腎炎のISN/RPS分類ではIV型（びまん性）が最も多く重症で、強力な免疫抑制療法の適応。