「抽出」と「割り付け」は別物―RCTを成り立たせる本当の条件
第112回医師国家試験 F問題 第11問
国試問題にチャレンジ
ランダム化比較試験〈RCT〉の必須要件はどれか。
- a.二重盲検
- b.プラセボの使用
- c.参加者の無作為抽出
- d.エンドポイントの追跡
- e.intention to treat〈ITT〉
対話形式の解説
ドクター
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RCTは介入を無作為に割り付けて前向きにアウトカムを比較する介入研究であり、「ランダム化」は参加者を群に振り分ける無作為割り付けを指し、母集団から参加者を選ぶ無作為抽出とは異なります。二重盲検、プラセボ、ITT解析はいずれもバイアスを減らす重要な工夫ですが、介入の性質や倫理的理由から採用できない試験もあり、必須要件ではありません。一方、事前に定めたエンドポイントを各群で追跡しなければ効果を判定できず、試験そのものが成り立たないため、これが必須要件となります。エンドポイントには真のエンドポイントと代替エンドポイントがあり、事後的な評価項目の変更は結果の信頼性を損ないます。研究デザインの要素を「質を高める工夫」と「成立に不可欠な条件」に分けて理解することは、臨床論文を批判的に読む力の基礎になります。
解答・解説
正解はdです
ランダム化比較試験〈randomized controlled trial：RCT〉は、研究者が介入（治療法など）を参加者に割り当て、その後の結果（アウトカム）を前向きに観察する介入研究の一つである。名称の「ランダム化」は、集めた参加者を介入群と対照群へ偶然に任せて振り分ける「無作為割り付け〈random allocation〉」を指す。無作為割り付けはRCTの本質的な要素だが、選択肢にあるのは母集団から参加者を選ぶ「無作為抽出〈random sampling〉」であり、これは別の概念である。つまり、無作為割り付けそのものは本問の選択肢には含まれていない。 そこで、与えられた5つの選択肢を「欠けたら介入効果そのものが判定できなくなるか」という観点で見直す。二重盲検、プラセボの使用、ITT解析は、いずれもバイアスを減らして結果の信頼性を高めるための工夫であり、研究の性質（手術と薬物の比較、既存治療との比較など）によっては実施できない、あるいは採用しない場合がある。参加者の無作為抽出は、そもそもRCTでは行われない。これに対し、あらかじめ定めたエンドポイント（評価項目）を各群で追跡しなければ、群間で結果を比較できず、試験として結論を出すことができない。よって、選択肢の中でRCTの必須要件といえるのはエンドポイントの追跡である。 なお、エンドポイントの追跡は前向きコホート研究など他の前向き研究でも必要であり、RCTだけに固有の条件ではない。本問の「必須要件」は「RCT特有の特徴」ではなく「それがなければRCTが成り立たない条件」という意味で問われていると解釈するとよい。
選択肢考察
- ×a. 二重盲検
参加者がどの群に属するかを本人に知らせないのが単盲検、さらに介入や評価を行う研究者側にも知らせないのが二重盲検である。期待や先入観による測定・報告の偏りを抑える有用な方法だが、手術と薬物療法の比較や生活指導の介入など、群の違いを隠せない試験も多い。こうした場合は盲検化しない「オープンラベル」のRCTとして実施されるか、評価者だけを盲検化する方法（PROBE法など）が用いられる。したがって必須要件ではない。
- ×b. プラセボの使用
対照群には、外見上区別のつかない偽薬（プラセボ）を与える場合と、現在の標準治療を行う場合がある。有効な標準治療がすでに存在する疾患では、対照群に治療を行わないことが倫理的に許されないため、新治療と標準治療を比べる実薬対照試験とするのが一般的である。プラセボは対照の置き方の一つの選択肢にすぎず、必須要件ではない。
- ×c. 参加者の無作為抽出
RCTの参加者は、選択基準・除外基準を満たし、説明を受けて同意した人の中から集められる。母集団全体から無作為に抽出されるわけではなく、無作為抽出はRCTの要件ではない。無作為抽出は、標本が母集団を代表するかどうか（結果をどこまで一般化できるか）にかかわる手続きであり、横断研究や世論調査などの標本調査で重視される。RCTの「ランダム化」が意味するのは、集まった参加者をどの群に入れるかを偶然に委ねる無作為割り付け（通常はコンピュータで生成した乱数などを用いる）であり、これにより既知・未知の交絡因子が群間で均等に分布することが期待できる。本選択肢は「抽出」と「割り付け」の取り違えを狙ったものであり、誤りである。
- ○d. エンドポイントの追跡
エンドポイントとは、介入効果を判定するために試験開始前に定めておく評価項目（死亡、心血管イベント発生、血圧値など）である。RCTは前向きの介入研究であり、割り付けた各群でこのエンドポイントを追跡して比較することではじめて介入の効果が判定できる。追跡が行われなければ結果そのものが得られず試験が成り立たないため、選択肢の中で唯一、必須要件といえる。また、エンドポイントをあらかじめ定めず、データを見てから評価項目を選ぶ事後解析〈post hoc analysis〉は偶然の所見を拾いやすく、信頼性が低いとされる。
- ×e. intention to treat〈ITT〉
ITT解析は、途中で脱落した人や割り付けと異なる治療を受けた人も含め、最初に割り付けられた群のまま全員を解析する方法である。無作為割り付けで得られた群間の均等性を保てるため、主要な有効性の解析として強く推奨され、効果を控えめ（保守的）に見積もる傾向がある。これに対し、計画どおり治療を完遂した人だけを解析する方法をper protocol〈PP〉解析という。ITTは解析方針として望ましいものだが、PP解析を併用・主解析とする試験もあり、RCTの定義上の必須要件ではない。
研究デザインとエビデンスレベル
一般に、エビデンスの強さは「システマティックレビュー/メタアナリシス ＞ RCT ＞ 非ランダム化比較試験 ＞ コホート研究 ＞ 症例対照研究 ＞ 症例集積・症例報告 ＞ 専門家の意見」の順とされる。RCTは無作為割り付けによって交絡を制御できるため、単一の研究としては因果関係を示す力が最も強く、新薬の治験（第Ⅲ相試験）などで標準的に用いられる。
RCTの質を高める主な工夫
・割り付けの隠蔽〈allocation concealment〉：次にどちらの群に割り付けられるかを登録担当者が事前に知り得ないようにする。 ・盲検化：単盲検（参加者のみ）、二重盲検（参加者と研究者・評価者）。 ・層別割り付け・ブロック割り付け：重要な背景因子や群の人数を揃える。 ・ITT解析：割り付けどおりに全員を解析し、無作為化の利点を保つ。 ・試験の事前登録とプロトコルの公開：主要エンドポイントの後付け変更を防ぐ。 ・報告の指針としてCONSORT声明がある。
エンドポイントの種類
・真のエンドポイント：死亡、脳卒中発症など、患者にとって本質的な結果。 ・代替（サロゲート）エンドポイント：血圧、LDLコレステロール値、HbA1cなど、真のエンドポイントと関連する検査値。短期間で評価しやすいが、改善しても真のエンドポイントが改善するとは限らない。 ・主要エンドポイントと副次エンドポイント：試験の主目的に対応するものを主要エンドポイントとして一つに定め、症例数設計もこれに基づいて行う。
ITT解析とPP解析
ITT解析は割り付け時の全員を対象とするため現実の臨床に近い効果（有効性の保守的な推定）を示す。PP解析は計画を遵守した人に限るため効果を大きく見積もりやすいが、脱落の理由が群間で異なると偏りが生じる。非劣性試験では両方の解析で結論が一致するかを確認することが多い。
POINT
・RCTの「R」は参加者の無作為抽出ではなく、介入の無作為割り付け〈randomization〉を指す。「抽出」と「割り付け」を混同しない。 ・事前に定めたエンドポイントを追跡しなければ介入効果を判定できず、試験が成り立たない（RCT特有ではないが必須）。 ・二重盲検、プラセボ、ITT解析は信頼性を高める工夫であり、必須要件ではない。 ・ITT解析は割り付けどおり全員を解析（保守的な推定）、PP解析は計画遵守者のみを解析する。