糖尿病の人のネフローゼは糖尿病腎症だけ？―見落とせない伏兵・膜性腎症
第112回医師国家試験 D問題 第73問
国試問題にチャレンジ
66歳の男性。両下腿の浮腫と体重増加とを主訴に来院した。10年以上前に糖尿病と診断され治療を受けていたが，最近は医療機関を受診していなかった。3か月前に両下腿の浮腫が出現し浮腫の増悪と4kgの体重増加とを自覚したために受診した。腎疾患の家族歴はない。身長165cm，体重75kg。脈拍76/分，整。血圧138/72mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，血管雑音を聴取しない。顔面および下腿に圧痕性の浮腫を認める。尿所見：蛋白4＋，潜血（－），尿蛋白4.2g/日。血液所見：赤血球380万，Hb 12.0g/dL，Ht 38％，白血球8,800，血小板24万。血液生化学所見：総蛋白5.8g/dL，アルブミン2.6g/dL，尿素窒素25mg/dL，クレアチニン1.8mg/dL，尿酸6.8mg/dL，HbA1c 7.2％（基準4.6～6.2），総コレステロール280mg/dL。 蛋白尿の原因として考えられるのはどれか。2つ選べ。
- a.膜性腎症
- b.糖尿病腎症
- c.Alport症候群
- d.腎血管性高血圧症
- e.尿酸腎症〈痛風腎〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
尿蛋白3.5g/日以上と血清アルブミン3.0g/dL以下を満たせばネフローゼ症候群と診断でき、次に原因を絞り込みます。長い糖尿病歴があればまず糖尿病腎症を疑いますが、中高年で緩やかに発症し血尿の乏しいネフローゼは一次性の膜性腎症の典型像でもあり、糖尿病患者にも合併しうるため鑑別から外せません。網膜症がない、蛋白尿が急に増えた、活動性の血尿があるといった場合は糖尿病以外の腎疾患を考え、腎生検を検討します。Alport症候群（若年・血尿・難聴・家族歴）、腎血管性高血圧症（難治性高血圧・血管雑音）、痛風腎（尿細管間質障害で尿所見に乏しい）は、ネフローゼ症候群の原因にはなりません。「ネフローゼは糸球体疾患」という原則と、年齢・経過・血尿の有無から原因を絞る考え方は、腎疾患診療の基本となります。
解答・解説
正解はa, bです
所見の整理
・66歳男性。10年以上前に糖尿病と診断されたが、最近は治療を中断していた。 ・3か月前から両下腿の浮腫が出現して悪化し、体重が4kg増えた。数か月かけてゆっくりと体液が貯留している。 ・顔面と下腿に圧痕性浮腫がある。心音・呼吸音に異常はなく、心不全を示す所見はない。 ・血圧138/72mmHgで、著明な高血圧はない。腹部の血管雑音もない。 ・尿：蛋白4＋（4.2g/日）、潜血は陰性で、血尿を伴わない高度の蛋白尿である。 ・血液：総蛋白5.8g/dL、アルブミン2.6g/dLと低蛋白・低アルブミン血症。総コレステロール280mg/dLと脂質異常症もある。 ・腎機能：クレアチニン1.8mg/dL、尿素窒素25mg/dLと腎機能は低下している。 ・HbA1c 7.2％と高値である。尿酸は6.8mg/dLで、7.0mg/dLを超えておらず高尿酸血症ではない。 ・腎疾患の家族歴はない。
診断へのプロセス
1. 左右差のない全身性の浮腫では、腎疾患（ネフローゼ症候群・腎不全）、心不全、肝硬変（低アルブミン血症）、甲状腺機能低下症などを考える。本症例は心不全の所見がなく、高度の蛋白尿と低アルブミン血症がある。 2. 尿蛋白3.5g/日以上（4.2g/日）と血清アルブミン3.0g/dL以下（2.6g/dL）という必須条件を満たし、浮腫と脂質異常症も伴う。よって、ネフローゼ症候群と診断できる。 3. 次に原因を考える。手がかりは「中高年」「緩やかな発症」「血尿がない」「長い糖尿病歴」である。 ・二次性の原因として最も考えやすいのは、10年以上の糖尿病歴と治療の中断がある点から、糖尿病腎症（糖尿病性腎症）である。糖尿病腎症は、典型的には糖尿病の発症から10年以上たって顕性蛋白尿となり、ネフローゼ症候群へ進む。 ・一方、糖尿病患者の蛋白尿が必ずしも糖尿病腎症によるとは限らない。中高年に緩やかに起こる、血尿の目立たないネフローゼ症候群の一次性の原因としては、膜性腎症が代表的であり、必ず鑑別に入れる必要がある。とくに糖尿病網膜症がない場合、蛋白尿が急に増えた場合、血尿がある場合には、糖尿病以外の腎疾患が合併している可能性を考え、腎生検を検討する。
設問の考え方
「蛋白尿の原因として考えられるもの」を2つ選ぶ。病歴から最も疑わしい糖尿病腎症と、同じ臨床像をとりうる一次性糸球体疾患である膜性腎症とを選ぶ。血尿、若年発症、家族歴、高血圧、高尿酸血症など、ほかの選択肢を示唆する所見はない。
選択肢考察
- ○a. 膜性腎症
考えられる。膜性腎症は糸球体基底膜の上皮側（足細胞側）に免疫複合体が沈着する疾患である。成人の一次性ネフローゼ症候群の主要な原因で、中高年〜高齢者では最も多い。発症は緩やかで、ネフローゼ症候群の形をとることが多い。血尿は目立たないか、あっても軽度である。本症例の年齢、緩徐な経過、血尿を伴わない高度蛋白尿に合致する。一次性膜性腎症の多くは、足細胞上のホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体が原因である。一方、悪性腫瘍、薬剤（ブシラミン、金製剤、NSAIDsなど）、B型肝炎ウイルス感染、SLEなどによる二次性もある。高齢者では悪性腫瘍の検索が欠かせない。また、糖尿病患者に膜性腎症が合併することもあり、糖尿病があるからといって除外はできない。
- ○b. 糖尿病腎症
考えられる。本症例では最も可能性が高い原因である。糖尿病腎症は、高血糖が長く続くことで糸球体過剰濾過、メサンギウム基質の増加、糸球体基底膜の肥厚が起こり、微量アルブミン尿 → 顕性蛋白尿 → 腎機能低下と進行する疾患である。典型的には、糖尿病の発症から10年以上経って顕性腎症となる。本症例には10年以上の糖尿病歴と治療中断があり、HbA1cも7.2％と高い。そのうえで血尿を伴わない高度蛋白尿（4.2g/日）、低アルブミン血症、腎機能低下（Cr 1.8mg/dL）を示しており、顕性腎症期以降の糖尿病腎症として矛盾しない。糖尿病網膜症（特に増殖網膜症）があれば、糖尿病腎症の可能性がさらに高まるので、眼底検査を行う。なお、HbA1cは受診時点の過去1〜2か月の平均血糖を反映するにすぎない。腎症の発症には、それまでの長年の血糖管理が関わっている。
- ×c. Alport症候群
考えにくい。Alport症候群は、糸球体基底膜の主要成分であるⅣ型コラーゲン（α3・α4・α5鎖）の遺伝子異常による遺伝性腎炎である。最も多いのはX連鎖型（COL4A5の変異）で、男性に重症例が多い。小児期から持続する血尿が必発で、感音難聴や眼病変（円錐水晶体など）を伴い、男性では若年（多くは30歳代まで）で末期腎不全に至る。本症例は66歳で初めて症状が出ており、尿潜血陰性で、難聴や腎疾患の家族歴もないため、合致しない。
- ×d. 腎血管性高血圧症
考えにくい。腎血管性高血圧症は、粥状動脈硬化や線維筋性異形成により腎動脈が狭くなり、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が活性化して起こる二次性高血圧である。治療抵抗性の高血圧、腹部の血管雑音、低カリウム血症、腎臓の大きさの左右差、ACE阻害薬・ARB開始後の急な腎機能悪化などが疑う手がかりとなる。蛋白尿は通常軽度で、ネフローゼ症候群を起こすことはまずない。本症例は血圧138/72mmHgと著明な高血圧がなく、腹部血管雑音もないため否定的である。
- ×e. 尿酸腎症〈痛風腎〉
考えにくい。痛風腎は、長期間の高尿酸血症によって尿酸塩結晶が腎の髄質（間質）に沈着し、尿細管間質性腎障害や細動脈硬化をきたすものである。慢性に腎機能が低下するが、尿所見は乏しく、蛋白尿があっても軽度である。糸球体疾患ではないため、ネフローゼ症候群を起こすことはない。本症例は尿酸6.8mg/dLで高尿酸血症（7.0mg/dL超）ではなく、痛風発作の既往もないため、原因とは考えにくい。
成人ネフローゼ症候群の診断基準（わが国の基準の要点）
1. 蛋白尿：3.5g/日以上が持続する（随時尿の尿蛋白/尿クレアチニン比3.5g/gCr以上でもよい）。 2. 低アルブミン血症：血清アルブミン3.0g/dL以下（血清総蛋白6.0g/dL以下も参考になる）。 3. 浮腫 4. 脂質異常症（高LDLコレステロール血症） ・1と2が必須条件で、3と4は必須ではない。本症例は1〜4すべてを満たす。
成人ネフローゼ症候群の主な原因
〈一次性（原発性）〉 ・微小変化型：若年者に多く、急に発症する。ステロイドがよく効く。 ・膜性腎症：中高年〜高齢者に多く、緩やかに発症する。血栓症（腎静脈血栓症など）を合併しやすい。 ・巣状分節性糸球体硬化症：ステロイド抵抗性のことが多い。 ・膜性増殖性糸球体腎炎：低補体血症を伴う。 〈二次性（続発性）〉 ・糖尿病腎症（二次性で最も多い） ・ループス腎炎 ・アミロイドーシス（AL型など。高齢者で、腎腫大を伴うことがある） ・薬剤性、感染症（HBV・HCV）、悪性腫瘍に伴うもの → 中高年で緩やかに発症し、血尿の乏しいネフローゼ症候群では「膜性腎症・糖尿病腎症・アミロイドーシス」を必ず考える。
糖尿病腎症の病期分類（旧分類の要点）
・第1期（腎症前期）：正常アルブミン尿 ・第2期（早期腎症期）：微量アルブミン尿（30〜299mg/gCr） ・第3期（顕性腎症期）：顕性アルブミン尿（300mg/gCr以上）または持続性蛋白尿（0.5g/gCr以上） ・第4期（腎不全期）：eGFR 30mL/分/1.73m²未満 ・第5期（透析療法期） ※2023年の改訂で、第1〜4期はそれぞれ「正常アルブミン尿期」「微量アルブミン尿期」「顕性アルブミン尿期」「GFR高度低下・末期腎不全期」と改称され、第5期は「腎代替療法期」となった。また、アルブミン尿を伴わずに腎機能が低下する例などを含む広い概念として「糖尿病関連腎臓病（DKD）」という用語も使われる。 ・治療：血糖・血圧の管理、レニン-アンジオテンシン系阻害薬、SGLT2阻害薬、塩分・蛋白質摂取の調整など。
糖尿病患者で糖尿病以外の腎疾患を疑う手がかり
・糖尿病網膜症がない ・糖尿病の罹病期間が短い（おおむね5年未満）のに高度の蛋白尿がある ・蛋白尿が急に増えた、または腎機能が急に低下した ・活動性のある血尿（変形赤血球、赤血球円柱）がある → これらがあれば腎生検を検討する。
POINT
・尿蛋白3.5g/日以上＋血清アルブミン3.0g/dL以下 → ネフローゼ症候群 ・中高年で緩やかに発症し、血尿の乏しいネフローゼ症候群：一次性なら膜性腎症、二次性なら糖尿病腎症・アミロイドーシスを考える。 ・長い糖尿病歴＋高度蛋白尿 → まず糖尿病腎症を疑う。ただし膜性腎症などの合併も鑑別し、網膜症がなければ腎生検を検討する。 ・膜性腎症では抗PLA2R抗体が陽性になることが多い。高齢者では悪性腫瘍の合併を検索する。 ・Alport症候群（若年・血尿・難聴・家族歴）、腎血管性高血圧（難治性高血圧・血管雑音）、痛風腎（高尿酸血症・乏しい尿所見）はネフローゼ症候群の原因にならない。