妊娠8週の腫れた左脚―胎盤を越えない抗凝固薬を選べ
第107回医師国家試験 I問題 第41問
国試問題にチャレンジ
31歳の3回経妊0回経産婦。妊娠8週。左下肢の疼痛を主訴に来院した。2週前から悪心と嘔吐とが出現し，十分な食事が摂れていないという。左下肢の腫脹が著明で，右下肢とは左右差を認める。左腓腹部に把握痛がある。血液所見：赤血球440万，Hb 13.5 g/dL，Ht 40％，白血球10,000，血小板25万，Dダイマー5.8μg/mL（基準1.0以下）。CRP 1.4 mg/dL。下肢静脈超音波カラードプラ法で，左大腿静脈に血流信号を認めない。入院後輸液を開始した。 治療薬として適切なのはどれか。
- a.アスピリン
- b.ウロキナーゼ
- c.ヘパリン
- d.硫酸マグネシウム
- e.ワルファリン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
妊婦の片側下肢腫脹と腓腹部の把握痛、Dダイマー上昇、静脈超音波での血流欠如は深部静脈血栓症を示し、妊娠中の凝固亢進に妊娠悪阻による脱水が加わったことが誘因と考えられます。治療の基本は抗凝固療法で、妊娠中は胎盤を通過しないヘパリンが第一選択となり、APTTを指標に持続静注で開始して皮下注射で産褥期まで継続します。ワルファリンは胎盤を通過してワルファリン胎芽病や胎児出血をきたすため妊娠中は原則禁忌ですが、授乳中は使用可能です。抗血小板薬のアスピリンは静脈血栓には力不足で、血栓溶解薬のウロキナーゼは出血リスクから第一選択にならず、硫酸マグネシウムは子癇や切迫早産の薬です。薬の作用機序と胎盤通過性をセットで理解しておくことが、妊婦への安全な薬物療法と肺血栓塞栓症の予防につながります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・31歳、3回経妊0回経産、妊娠8週：今回の妊娠を含めて3回妊娠し、出産歴はない。すなわち過去2回の妊娠はいずれも流産などで終わっており（反復流産）、抗リン脂質抗体症候群などの血栓性素因が背景にある可能性も念頭に置く。 ・2週前からの悪心・嘔吐と摂食不良：妊娠悪阻（つわりが重症化し、脱水や栄養障害をきたした状態）が疑われ、脱水による血液濃縮が血栓形成を促す。Ht 40％は妊娠初期としてはやや高めで、血液濃縮を反映している可能性がある。 ・左下肢の著明な腫脹と左右差、左腓腹部の把握痛（下腿を握ると痛む所見）：深部静脈血栓症（deep vein thrombosis：DVT）を示唆する典型的な身体所見である。 ・Dダイマー5.8μg/mL（基準1.0以下）：体内で形成されたフィブリン血栓が分解されていることを示す。妊娠中は生理的にも上昇するため単独では診断的でないが、症状と合わせてDVTを支持する。 ・下肢静脈超音波カラードプラ法で左大腿静脈に血流信号なし：血栓による静脈閉塞を示し、DVTの確定診断となる。 ・白血球10,000、CRP 1.4 mg/dLの軽度上昇：血栓に伴う炎症反応として矛盾しない。
診断
妊娠悪阻による脱水を誘因とした、妊娠初期の左下肢深部静脈血栓症（大腿静脈を含む近位型DVT）である。左下肢に多いのは、左総腸骨静脈が右総腸骨動脈と椎体の間に挟まれて圧迫されやすいためである。
治療の考え方
DVTの治療の中心は抗凝固療法であり、血栓の進展と肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism：PTE）の発症を防ぐことが目的である。妊婦では「胎児への影響がない薬剤を選ぶ」という条件が加わる。ヘパリン（未分画ヘパリン）は分子量が大きく胎盤を通過しないため、妊娠中の抗凝固療法の第一選択となる。一方、ワルファリンは胎盤を通過して催奇形性や胎児出血をきたすため、妊娠中は原則として使用しない。本例では輸液で脱水を補正しながら、ヘパリンの持続静注を開始するのが適切である。
選択肢考察
- ×a. アスピリン
誤り。アスピリンはシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害してトロンボキサンA2の産生を抑える抗血小板薬であり、血流の速い動脈で生じる血小板主体の血栓（心筋梗塞、脳梗塞など）の予防に用いられる。血流のうっ滞で生じるフィブリン主体の静脈血栓に対する効果は乏しく、DVT急性期の治療薬としては不十分である。なお低用量アスピリンは妊娠中にも使用されることがあり、抗リン脂質抗体症候群合併妊娠でヘパリンと併用されたり、妊娠高血圧腎症の予防に用いられたりするが、本例のDVT治療の主体にはならない。
- ×b. ウロキナーゼ
誤り。ウロキナーゼはプラスミノゲンをプラスミンに変換して血栓を溶かす血栓溶解薬である。しかしDVTに対する血栓溶解療法は、出血リスクの増加に見合う有益性が一般には乏しく、標準治療は抗凝固療法である。血栓溶解療法は、ショックを伴う重症の肺血栓塞栓症や、下肢の循環障害が切迫した重症例などに限って検討される。さらに妊娠中は胎盤剝離や出血の危険が高まるため、本例のように循環動態が安定したDVTに第一選択として用いる薬剤ではない。また本例は症状出現からある程度時間が経過している可能性があり、血栓溶解の効果も期待しにくい。
- ○c. ヘパリン
正しい。ヘパリンはアンチトロンビンと結合してその作用を大きく増強し、トロンビン（第IIa因子）や第Xa因子を阻害する抗凝固薬である。静注では速やかに効果が発現し、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）を指標に用量を調節する。分子量が大きく胎盤を通過しないため胎児への影響がなく、妊娠中のDVT治療の第一選択である。急性期は持続静注で開始し、その後は皮下注射に切り替えて妊娠期間中・産褥期まで継続することが多い。長期使用ではヘパリン起因性血小板減少症（HIT）や骨粗鬆症に注意する。また、抗リン脂質抗体症候群合併妊娠に対する流産予防にも用いられ、反復流産歴のある本例では背景疾患の検索も並行して行う。
- ×d. 硫酸マグネシウム
誤り。硫酸マグネシウムは、妊娠高血圧症候群における子癇発作の予防・治療や、切迫早産の子宮収縮抑制に用いられる薬剤である。抗凝固作用はなく、DVTの治療には無関係である。本例は妊娠8週であり、子癇や切迫早産の時期でもない。
- ×e. ワルファリン
誤り。ワルファリンはビタミンK依存性凝固因子（II、VII、IX、X）の肝での合成を阻害する経口抗凝固薬で、妊娠していなければDVTの長期治療に広く用いられる。しかし低分子で胎盤を通過し、妊娠初期（特に妊娠6〜12週ごろ）の曝露で鼻骨低形成や点状軟骨異形成などを特徴とするワルファリン胎芽病をきたすほか、妊娠中期以降も胎児の頭蓋内出血などの原因となる。そのため妊婦には原則禁忌であり、妊娠8週の本例には用いない。なお授乳への移行は少ないため、産褥期には使用可能である。また効果発現に数日を要し、急性期の単独治療には適さない。
妊娠と静脈血栓塞栓症
妊娠中は、(1) エストロゲンの作用で凝固因子（フィブリノゲン、第VII・VIII・X因子など）が増加し、抗凝固因子であるプロテインSが低下する凝固亢進状態、(2) 増大した子宮による下大静脈・腸骨静脈の圧迫やプロゲステロンによる静脈拡張による血流うっ滞、(3) 分娩・帝王切開による血管損傷、というVirchowの3要素がそろいやすい。加えて妊娠悪阻による脱水、長期臥床、肥満、高年妊娠、血栓性素因（抗リン脂質抗体症候群、アンチトロンビン欠乏症、プロテインC・S欠乏症）などが危険因子となる。発症は産褥期に最も多いが、妊娠悪阻を伴う妊娠初期にも起こりうる。
DVTの症状と診断
・症状：片側下肢の腫脹、疼痛、発赤、表在静脈の怒張。腓腹部の把握痛や、足関節の背屈で腓腹部痛が誘発されるHomans徴候、血圧計カフの加圧で腓腹部痛が生じるLowenberg徴候などがある。 ・検査：Dダイマー（陰性であればDVTを否定しやすいが、妊娠中は生理的に上昇するので解釈に注意）、下肢静脈超音波検査（静脈が圧迫で潰れない、血流信号が欠如する）が診断の中心となる。 ・最も重要な合併症は肺血栓塞栓症であり、突然の呼吸困難、胸痛、頻脈、低酸素血症が出現したら直ちに評価する。
妊娠中の抗凝固療法
・未分画ヘパリン：胎盤を通過しない。急性期は持続静注でAPTTを指標に調節し、その後は皮下注射で継続する。わが国では在宅での自己皮下注射も可能である。 ・低分子量ヘパリン：胎盤を通過せず、海外では妊娠中の標準薬であるが、わが国では保険適用が限られている。 ・ワルファリン：胎盤を通過し催奇形性があるため妊娠中は原則禁忌。産褥期・授乳中は使用可能。 ・直接経口抗凝固薬（DOAC）：胎盤通過性があり、妊娠中の安全性が確立していないため使用しない。 ・分娩前後は出血リスクを考慮してヘパリンを一時中止し、分娩後に再開する。抗凝固療法は産褥期を含めて継続する。
POINT
・妊婦の片側下肢腫脹・把握痛＋Dダイマー上昇＋静脈超音波で血流欠如 → 深部静脈血栓症。 ・妊娠悪阻による脱水はDVTの誘因となる。 ・妊娠中の抗凝固療法はヘパリン（胎盤を通過しない）が第一選択。 ・ワルファリンは胎盤を通過し催奇形性（ワルファリン胎芽病）があるため妊娠中は原則禁忌、授乳中は使用可能。 ・DVTの治療の基本は抗凝固療法であり、抗血小板薬や血栓溶解薬は第一選択ではない。