菌そのものより「体の反応」が臓器を壊す―エンドトキシンとTNFで読み解く敗血症

敗血症（sepsis）は、現在の国際定義（Sepsis-3、2016年）では「感染に対する宿主の反応が制御不能となり、生命を脅かす臓器障害が生じた状態」とされる。つまり、臓器障害の主因は病原体そのものよりも、病原体の成分に反応して宿主が過剰に起こす炎症反応にある。 典型的な流れは次のとおりである。 1. 病原体由来の分子（病原体関連分子パターン：PAMPs）が血中に入る。代表はグラム陰性桿菌の外膜成分であるエンドトキシン（リポ多糖：LPS）である。 2. マクロファージや単球が、Toll様受容体4（TLR4）などのパターン認識受容体でこれを感知する。 3. 転写因子NF-κBが活性化され、TNF-α、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインが大量に産生される（サイトカインストーム）。 4. サイトカインが血管内皮細胞を活性化・傷害し、血管透過性の亢進、一酸化窒素（NO）過剰による血管拡張と血圧低下、凝固系の活性化による播種性血管内凝固（DIC）と微小血栓形成、細胞のアポトーシスやミトコンドリア機能障害を引き起こす。 5. 組織の低灌流と細胞障害が重なり、肺（ARDS）、腎（急性腎障害）、肝、循環、中枢神経、凝固系などが同時に障害される。これが多臓器機能障害症候群（MODS）である。 本問では、この連鎖の「引き金」となる物質と「中心的な伝達物質」を選べばよい。前者がエンドトキシン、後者が腫瘍壊死因子（TNF）である。

敗血症の定義と診断（Sepsis-3）

・敗血症：感染に対する宿主反応の調節不全により、生命を脅かす臓器障害が生じた状態。臓器障害はSOFA（Sequential Organ Failure Assessment）スコアが感染前から2点以上上昇したことで判断する。 ・敗血症性ショック：十分な輸液を行っても平均動脈圧65mmHg以上を保つために血管収縮薬を必要とし、かつ血中乳酸値が2mmol/L（18mg/dL）を超える状態。 ・ICU外でのスクリーニングにはquick SOFA（qSOFA）が用いられてきた。呼吸数22回/分以上、意識変容、収縮期血圧100mmHg以下のうち2項目以上を満たすものを陽性とする。 ・かつては全身性炎症反応症候群（SIRS）の基準を満たす感染症を敗血症としていたが、臓器障害を重視する現在の定義に改められた。

エンドトキシンとエキソトキシン

・エンドトキシン：グラム陰性菌の外膜のLPS。熱に比較的強い。菌体の破壊で遊離し、サイトカインを介して非特異的な全身反応（発熱、ショック、DIC）を起こす。 ・エキソトキシン（外毒素）：菌が分泌する蛋白毒素。ジフテリア毒素、破傷風毒素、コレラ毒素など、作用は毒素ごとに特異的である。黄色ブドウ球菌や化膿レンサ球菌のスーパー抗原は、多数のT細胞を非特異的に活性化してサイトカインストームとショック（毒素性ショック症候群）を起こす。

敗血症で臓器障害が起こる主な機序

・血管内皮障害と血管透過性亢進による浮腫・循環血漿量の減少 ・NO過剰産生による末梢血管拡張（温かいショック：warm shock） ・凝固亢進と線溶抑制によるDIC、微小血栓による臓器虚血 ・細胞のアポトーシス、ミトコンドリアの酸素利用障害 ・主な臓器障害：ARDS、急性腎障害、肝障害・黄疸、意識障害（敗血症性脳症）、血小板減少

敗血症の初期治療

迅速な血液培養の採取と、1時間以内を目標とした広域抗菌薬の開始、感染巣のコントロール（ドレナージなど）、初期の輸液（晶質液）、平均動脈圧65mmHg以上を目標とした血管収縮薬（第一選択はノルアドレナリン）を柱とする。