くすぶり続ける関節リウマチが腎を蝕む―コンゴーレッドが示すアミロイド腎症

所見の整理

・背景：7年来の関節リウマチ（RA）。メトトレキサートで治療中だが、両肩・両手・右第2〜4中手指節（MP）関節・両膝に疼痛と腫脹が残り、白血球11,800、血小板48万、CRP 16 mg/dLと炎症反応が強い。RAの疾患活動性がコントロールされていない、すなわち長期間にわたる慢性炎症状態にある。 ・消化器症状：6か月前から腹痛と下痢が続き、頻度が増えている。消化管の病変を示唆する。 ・腎所見：足背の圧痕性浮腫、4 kgの体重増加（体液貯留）、尿蛋白3＋、血清総蛋白4.8 g/dL、アルブミン2.0 g/dL（低アルブミン血症）、総コレステロール328 mg/dL（脂質異常症）。高度の蛋白尿・低アルブミン血症・浮腫・脂質異常症がそろい、ネフローゼ症候群の病像である。一方、尿潜血は1＋にとどまり、円柱を認めないため、糸球体腎炎を示唆する活動性の尿沈渣（赤血球円柱など）は乏しい。 ・貧血（Hb 9.8 g/dL）は慢性炎症に伴う貧血として説明できる。クレアチニン1.2 mg/dLと軽度の腎機能低下もある。 ・直腸生検：コンゴーレッド染色陽性の沈着物を認め、アミロイドの組織沈着が証明された。

診断へのプロセス

コンゴーレッド染色陽性の沈着物はアミロイドであり、直腸（消化管）への沈着が慢性の腹痛・下痢の原因と考えられる。基礎にコントロール不良のRAという長期の慢性炎症があることから、炎症時に肝臓で大量に産生される血清アミロイドA（SAA）蛋白に由来するAAアミロイドーシス（続発性・反応性アミロイドーシス）と判断できる。AAアミロイドーシスで最も頻度が高く予後を左右する臓器病変は腎臓であり、糸球体へのアミロイド沈着により高度蛋白尿・ネフローゼ症候群を呈する。したがって本例の腎病変は、全身性アミロイドーシスの一部分症としてのアミロイド腎症と考えるのが最も合理的である。

アミロイドーシスとは

異常に折りたたまれた蛋白が、βシート構造に富む不溶性の線維（アミロイド）となって臓器の細胞外に沈着し、臓器障害をきたす疾患群である。前駆蛋白の種類で病型が分かれる。 ・ALアミロイドーシス：免疫グロブリン軽鎖（L鎖）由来。原発性、または多発性骨髄腫に伴う。腎、心、消化管、末梢神経、巨舌など多臓器に沈着する。 ・AAアミロイドーシス：血清アミロイドA（SAA）由来。SAAはCRPと同様に炎症時に肝臓で産生される急性期蛋白である。RAを代表とする慢性炎症性疾患（ほかに家族性地中海熱、結核などの慢性感染症、炎症性腸疾患など）に続発する。腎障害と消化管障害（下痢、吸収不良）の頻度が高い。 ・ATTRアミロイドーシス：トランスサイレチン由来。遺伝性（家族性アミロイドポリニューロパチー）と野生型（老人性、心アミロイドーシスが主）がある。 ・透析アミロイドーシス：β2ミクログロブリン由来。長期透析患者の手根管症候群や破壊性脊椎関節症の原因となる。

診断

・生検部位：腹壁脂肪、直腸・胃十二指腸粘膜、腎、皮膚など。侵襲が少ない腹壁脂肪吸引や消化管生検がよく用いられる。 ・染色：コンゴーレッド染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡下でアップルグリーン（緑色）の複屈折を示すのが特徴である。ダイレクト・ファースト・スカーレット（DFS）染色も用いられる。電子顕微鏡では幅8〜15 nm程度の枝分かれしない細線維として観察される。 ・病型の確定には、抗AA抗体や抗L鎖抗体などを用いた免疫染色を行う。

AAアミロイドーシスの治療

基礎疾患の炎症を十分に抑えてSAAの産生を減らすことが基本である。RAではトシリズマブ（抗IL-6受容体抗体）やTNF阻害薬などの生物学的製剤が有効とされる。

ネフローゼ症候群の診断基準（成人）

①蛋白尿3.5 g/日以上の持続、②血清アルブミン3.0 g/dL以下（①②は必須）、③浮腫、④脂質異常症（高LDLコレステロール血症）。