母から子へ、祖父から母へ―カフェオレ斑が描く常染色体優性遺伝の家系図

所見の整理

・5歳男児。出生時から、体幹と四肢に多数の褐色斑（カフェオレ斑）がある ・母親にも同様の褐色斑と、母指頭大までの軟らかい皮膚腫瘤（皮膚の神経線維腫）が多数ある ・母方の祖父（すでに死亡）にも、同様の褐色斑と腫瘤があった

診断

多発するカフェオレ斑と皮膚の神経線維腫の組み合わせから、神経線維腫症1型（NF1、von Recklinghausen病）と考えられる。小児期にはカフェオレ斑が先に現れ、皮膚の神経線維腫は思春期頃から増えてくるため、5歳の本児に腫瘤がなく、成人の母親に腫瘤が多発していることも自然な経過である。NF1は常染色体優性遺伝（AD）の形式をとる。

家系図の読み方

家系図では、□が男性、○が女性、塗りつぶしが罹患者、斜線が死亡者、矢印が発端者（本問では受診した患者本人）を表す。問題文から、家系図は次の条件をすべて満たす必要がある。 ①発端者は男児で、罹患している ②母親が罹患している ③母方の祖父が罹患しており、死亡している ④常染色体優性遺伝として矛盾がない（罹患者の少なくとも一方の親が罹患者であり、世代を飛ばさずに現れる。男女ともに罹患し、父から子にも母から子にも伝わる） この条件を各選択肢の家系図に当てはめて、すべてを満たすものを選ぶ。

神経線維腫症1型（NF1、von Recklinghausen病）

・原因：17番染色体長腕（17q11.2）にあるNF1遺伝子の異常。この遺伝子がつくるニューロフィブロミンは、細胞増殖のシグナルを伝えるRasタンパクを不活性化する腫瘍抑制因子である。 ・遺伝形式：常染色体優性遺伝。浸透率はほぼ100％だが、症状の程度は同じ家系内でも大きく異なる（表現度の差）。患者の約半数は家族歴のない新生突然変異による。 ・頻度：約3,000人に1人。

主な症状

・カフェオレ斑：出生時からみられ、乳幼児期に数が増える。NF1の診断に最も重要な所見である。 ・皮膚の神経線維腫：思春期頃から出現して増え、軟らかい腫瘤として触れる。 ・びまん性（叢状）神経線維腫：神経に沿って広がる大きな腫瘍で、悪性末梢神経鞘腫瘍に変化することがある。 ・雀卵斑様色素斑（腋窩や鼠径部の小さな色素斑） ・虹彩小結節（Lisch結節） ・視神経膠腫 ・骨病変：脊柱側弯、四肢骨の変形（偽関節など）、頭蓋骨・顔面骨の欠損 ・その他：学習障害、注意欠如・多動症、褐色細胞腫、消化管間質腫瘍（GIST）などの合併

診断のめやす

6個以上のカフェオレ斑（大きさが思春期前は5mm以上、思春期以降は15mm以上）、2個以上の神経線維腫または1個のびまん性（叢状）神経線維腫、腋窩・鼠径部の雀卵斑様色素斑、視神経膠腫、2個以上のLisch結節、特徴的な骨病変、NF1の親がいることなどのうち2項目以上を満たせば、NF1と診断する。

治療

根治療法はなく、皮膚腫瘍の切除など対症的な治療が中心である。症状のあるびまん性（叢状）神経線維腫に対しては、MEK阻害薬のセルメチニブが使えるようになった。

遺伝形式ごとの家系図の特徴

・常染色体優性：各世代に罹患者が現れ（垂直伝播）、男女ともに罹患する。罹患者の子は1/2の確率で罹患し、父から息子への伝達もある。 ・常染色体劣性：罹患者の両親は通常は非罹患の保因者で、同胞に罹患者が出る（水平伝播）。近親婚で多くなる。 ・X連鎖劣性：主に男性が罹患し、母方を通じて伝わる。父から息子へは伝わらない。

神経線維腫症2型（NF2）との違い

NF2は22番染色体上の遺伝子（NF2、マーリンをコードする）の異常で、両側の聴神経鞘腫（前庭神経鞘腫）が特徴である。これも常染色体優性遺伝で、カフェオレ斑は少ない。