粘膜の下に潜む5.5cm―KIT陽性が告げる胃GISTと「切る」という決断
第117回医師国家試験 A問題 第65問
国試問題にチャレンジ
56歳の女性。心窩部痛を主訴に来院した。半年前から心窩部に違和感があり，持続するため受診した。既往歴に特記すべきことはない。身長162cm，体重61kg。眼瞼結膜に異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球399万，Hb 11.5g/dL，Ht 35％，白血球4,300，血小板17万。血液生化学所見：総蛋白7.2g/dL，アルブミン4.1g/dL，総ビリルビン0.5mg/dL，AST 20U/L，ALT 16U/L，LD 184U/L（基準120～245），尿素窒素21mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，血糖93mg/dL。CRP 0.2mg/dL。上部消化管内視鏡像（A）と生検組織像（H-E染色，KIT免疫染色，αSMA〈平滑筋アクチン〉免疫染色）（B）を示す。腹部CTで腫瘍径は5.5cm，他臓器への転移を認めなかった。 対応として適切なのはどれか。
- a.経過観察
- b.放射線療法
- c.胃部分切除術
- d.殺細胞性薬による治療
- e.内分泌（ホルモン）薬による治療
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
正常粘膜に覆われた胃の粘膜下腫瘍で、生検にて紡錘形細胞がKIT陽性・αSMA陰性を示せば、Cajal介在細胞由来の消化管間質腫瘍（GIST）と診断できます。平滑筋腫はdesmin・αSMA陽性、神経鞘腫はS-100蛋白陽性で、紡錘形細胞腫瘍は免疫染色で鑑別するのが基本です。GISTは組織で確定すれば大きさにかかわらず手術適応で、5cm以上なら組織診断がなくても手術を考えます。リンパ節転移がまれなため郭清は不要で、被膜を損傷しない胃部分切除などの局所切除が第一選択です。放射線療法や殺細胞性抗癌薬はほぼ無効で、薬物療法の中心は分子標的薬イマチニブ（転移・再発例や高リスク例の術後補助療法）であることも、腫瘍の性質に基づいて治療を選ぶ考え方として押さえておきましょう。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・56歳女性。半年前から続く心窩部の違和感・心窩部痛という慢性の経過である。 ・身体所見に特記すべき異常はない。Hb 11.5g/dLと女性としては軽度低値の貧血がある程度で、肝機能・腎機能・CRPは正常である。 ・上部消化管内視鏡像（A）：胃上部（穹窿部から体上部）に、正常粘膜に覆われてなだらかに隆起する粘膜下腫瘍を認める。表面は平滑で、明らかな潰瘍形成はない。 ・生検組織像（B）：H-E染色で紡錘形の腫瘍細胞が束状に増殖し、KIT（CD117）免疫染色でびまん性に陽性、αSMA（平滑筋アクチン）は腫瘍細胞では陰性である。 ・腹部CT：腫瘍径5.5cm、他臓器への転移なし。
診断へのプロセス
胃の粘膜下腫瘍（上皮下病変）の鑑別には、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor：GIST）、平滑筋腫、神経鞘腫、迷入膵、脂肪腫、神経内分泌腫瘍、悪性リンパ腫などがある。紡錘形細胞からなる腫瘍の三者（GIST・平滑筋腫・神経鞘腫）は免疫染色で区別し、GISTはKITまたはDOG1が陽性、平滑筋腫はdesminやαSMAが陽性、神経鞘腫はS-100蛋白が陽性となる。本例は紡錘形細胞腫瘍でKITがびまん性陽性、αSMAが陰性であり、胃GISTと診断できる。
設問の考え方
GISTはすべてが悪性の潜在能を持つ腫瘍とされ、生検で組織学的にGISTと確定した時点で、大きさにかかわらず外科切除が原則となる。本例はさらに腫瘍径が5cmを超え、症状もあるため、手術適応であることは明らかである。転移はなく完全切除が見込める限局性病変であり、治療の第一選択は外科的切除である。GISTはリンパ節転移がまれであるため系統的リンパ節郭清は不要で、腫瘍被膜を損傷しないよう十分な切離縁を確保した局所切除（胃部分切除・楔状切除）が標準である。
選択肢考察
- ×a. 経過観察
胃の粘膜下腫瘍のうち、径2cm未満で組織診断がついておらず悪性を疑う所見（潰瘍形成、辺縁不整、増大傾向など）がないものは、定期的な内視鏡・超音波内視鏡での経過観察が選択されうる。しかし本例は生検でGISTと確定しており、腫瘍径も5.5cmと大きく、症状も伴う。GISTは増大や転移の可能性がある腫瘍であり、経過観察は不適切である。
- ×b. 放射線療法
GISTは放射線感受性が低く、根治を目的とした放射線療法の適応はない。さらに胃は周囲の消化管・肝・腎などとともに放射線障害を受けやすく、切除可能な限局性病変に放射線を用いる利点はない。骨転移の疼痛緩和など、ごく限られた場面で用いられることがある程度である。
- ○c. 胃部分切除術
転移のない限局性GISTに対する治療の第一選択は外科的完全切除である。GISTはリンパ節転移がまれで、主に血行性転移（肝）や腹膜播種をきたすため、系統的なリンパ節郭清は不要とされ、胃の機能を温存できる局所切除（胃部分切除・楔状切除）が推奨される。腫瘍の被膜を破綻させると腹膜播種や再発のリスクが著しく高まるため、愛護的な操作で偽被膜ごと切除することが重要である。腹腔鏡下手術も選択肢となるが、大きな腫瘍では被膜損傷を避けることを優先して術式を選ぶ。術後は腫瘍径・核分裂像数・発生部位・腫瘍破裂の有無から再発リスクを評価し、高リスクであればイマチニブによる術後補助療法（3年間）を行う。
- ×d. 殺細胞性薬による治療
GISTは従来の殺細胞性抗癌薬（細胞障害性抗癌薬）に対する感受性が極めて低く、奏効はほとんど期待できない。GISTの多くはKIT遺伝子またはPDGFRA遺伝子の機能獲得型変異によって増殖しており、薬物療法の中心はこれらを阻害する分子標的薬（チロシンキナーゼ阻害薬）である。切除不能・転移・再発例ではイマチニブが第一選択で、耐性化した場合はスニチニブ、レゴラフェニブ、さらにHSP90阻害薬のピミテスピブなどに切り替える。分子標的薬は殺細胞性薬には含まれない。また本例は切除可能な限局性病変であり、薬物療法を第一に選ぶ状況ではない。
- ×e. 内分泌（ホルモン）薬による治療
内分泌療法は、乳癌（エストロゲン受容体陽性）や前立腺癌（アンドロゲン依存性）、子宮内膜癌の一部など、ホルモンに依存して増殖する腫瘍に用いる治療である。GISTはホルモン依存性の腫瘍ではなく、内分泌療法の効果はない。
GIST（消化管間質腫瘍）の概要
・消化管の筋層に存在し、消化管運動のペースメーカーとして働くCajal介在細胞（またはその前駆細胞）に由来する間葉系腫瘍である。 ・発生部位は胃が最も多く（約60〜70％）、次いで小腸、大腸・直腸、食道の順である。中高年に多い。 ・約8〜9割にKIT遺伝子の機能獲得型変異、一部にPDGFRA遺伝子変異がみられる。神経線維腫症1型に合併するもの、SDH欠損型など、両遺伝子に変異のないものもある。 ・症状：小さいうちは無症状のことが多く、健診の内視鏡で偶然見つかることも多い。増大すると腹部違和感・腹痛、腫瘤触知、腫瘍表面の潰瘍（delle）からの消化管出血・貧血をきたす。 ・転移様式：主に肝転移と腹膜播種で、リンパ節転移はまれである。
診断
・内視鏡では正常粘膜に覆われた粘膜下腫瘍として見え、通常の鉗子生検では腫瘍組織に届かないことが多い。そのため超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）などで組織を採取する。 ・免疫染色：KIT（CD117）陽性、DOG1陽性、CD34陽性が多い。KIT陰性例でもDOG1陽性ならGISTと診断できる。 ・鑑別：平滑筋腫（desmin・αSMA陽性、KIT陰性）、神経鞘腫（S-100蛋白陽性）。
胃粘膜下腫瘍の治療方針（GIST診療ガイドラインの考え方の要約）
・組織診断でGISTと確定した場合：大きさにかかわらず手術適応。 ・腫瘍径5cm以上：組織診断の有無にかかわらず手術適応。 ・2〜5cm：精査（EUS-FNAなど）を行い、GISTまたは悪性所見があれば手術。 ・2cm未満で悪性所見がない場合：経過観察が可能。 ・悪性を疑う所見：潰瘍形成、辺縁不整、増大傾向など。
薬物療法
・イマチニブ（KIT・PDGFRAなどを阻害するチロシンキナーゼ阻害薬）：切除不能・転移・再発例の第一選択であり、再発高リスク例の術後補助療法（3年間投与）にも用いる。巨大で切除が難しい場合や臓器温存を図る場合に術前投与が検討されることもある。 ・イマチニブ耐性例ではスニチニブ、レゴラフェニブなどを用いる。
再発リスク分類
腫瘍径、核分裂像数（強拡大50視野あたり）、発生部位（胃は小腸より予後良好）、腫瘍破裂の有無で評価する（modified Fletcher分類、Joensuu分類など）。
POINT
・胃粘膜下腫瘍＋紡錘形細胞＋KIT（またはDOG1）陽性 → GIST。αSMA・desmin陽性なら平滑筋腫、S-100陽性なら神経鞘腫。 ・GISTと確定したら大きさにかかわらず手術適応。5cm以上なら組織診断がなくても手術適応。 ・限局性GISTの第一選択は外科的完全切除で、リンパ節郭清は不要。胃では部分切除（局所切除）。被膜損傷を避ける。 ・GISTは殺細胞性抗癌薬・放射線療法がほぼ無効。薬物療法の中心は分子標的薬イマチニブ（転移・再発例、高リスク例の術後補助療法）。 ・ホルモン療法の適応はない。