ネフローゼでもステロイドは使わない―結節性病変が示す糖尿病性腎症の治療戦略

所見の整理

・58歳男性。5年前に糖尿病と高血圧症を指摘され、経口糖尿病薬とカルシウム拮抗薬で治療中。 ・1か月前からの眼瞼・下腿浮腫。 ・尿蛋白3＋、血清総蛋白4.6 g/dL、アルブミン2.5 g/dL（3.0 g/dL以下）、総コレステロール300 mg/dL。浮腫と低アルブミン血症を伴う高度蛋白尿であり、ネフローゼ症候群の状態である（診断には尿蛋白3.5 g/日以上の確認が必要だが、所見は典型的である）。 ・尿沈渣の赤血球は1～4/視野と正常範囲内で、活動性の糸球体腎炎を思わせる血尿はない。 ・クレアチニン0.9 mg/dL、尿素窒素16 mg/dLで腎機能（糸球体濾過量）は保たれている。 ・空腹時血糖98 mg/dL、HbA1c 6.0％（当時の日本独自の表記〈JDS値〉。現在の国際標準値〈NGSP値〉ではおよそ6.4％に相当）で、血糖管理は良好である。 ・血圧142/88 mmHgで、カルシウム拮抗薬内服中にもかかわらず糖尿病患者の降圧目標（130/80 mmHg未満）に達していない。 ・腎生検（PAM染色：基底膜やメサンギウム基質を黒く染める鍍銀染色）で、糸球体内に基質の結節状の増生、すなわちKimmelstiel-Wilson結節（結節性病変）を認める。

診断に至るプロセス

中高年のネフローゼ症候群の原因として、原発性では膜性腎症、続発性では糖尿病性腎症やアミロイドーシスが多い。本例は糖尿病歴があり、腎生検で糖尿病性腎症に特徴的な結節性病変を認めるので、糖尿病性腎症によるネフローゼ症候群と診断できる。糖尿病性腎症は通常、網膜症を伴うことが多いため、網膜症が明らかでない本例では他の腎疾患の合併を否定する目的でも腎生検が有用である。 なお高血圧のみによる腎硬化症は蛋白尿が軽度であり、ネフローゼ域の蛋白尿は説明できない。

治療の考え方

糖尿病性腎症は免疫の異常による腎炎ではなく、高血糖による糸球体の構造変化と、糸球体内圧の上昇（糸球体高血圧・過剰濾過）が進行の主因である。したがって治療は、血糖管理、厳格な降圧、特にレニン・アンジオテンシン系（RA系）阻害薬による糸球体内圧の低下と蛋白尿の減少、さらに食事療法（塩分制限、病期に応じた蛋白制限）と脂質管理が柱となる。本例は血糖が良好で降圧が不十分なので、RA系阻害薬の追加が最も適切である。

糖尿病性腎症の病理

・びまん性病変：メサンギウム基質が全体的に増加し、糸球体基底膜が肥厚する。 ・結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）：メサンギウム領域に基質が結節状に蓄積する。糖尿病性腎症に特徴的である。 ・滲出性病変：糸球体係蹄内のフィブリンキャップ、ボウマン嚢のcapsular drop。 ・細動脈硝子化：輸入細動脈だけでなく輸出細動脈にも硝子化がみられるのが特徴。

糖尿病性腎症の病期分類（2014年改訂）

・第1期（腎症前期）：正常アルブミン尿（30 mg/gCr未満）、eGFR 30以上 ・第2期（早期腎症期）：微量アルブミン尿（30～299 mg/gCr）、eGFR 30以上 ・第3期（顕性腎症期）：顕性アルブミン尿（300 mg/gCr以上）または持続性蛋白尿（0.5 g/gCr以上）、eGFR 30以上 ・第4期（腎不全期）：eGFR 30未満（尿所見は問わない） ・第5期（透析療法期） かつては第3期を、腎機能と蛋白尿の程度により3A（顕性腎症前期）と3B（顕性腎症後期）に細分していた。本例は腎機能が保たれた顕性腎症で、旧分類の3Aにあたる。

糖尿病性腎症の治療

・血糖管理：合併症予防のためのHbA1c目標は7.0％未満（NGSP値）が一般的。 ・降圧：目標130/80 mmHg未満。第一選択はRA系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）。蛋白尿減少・腎保護効果がある。 ・食事療法：減塩（6 g/日未満）。顕性腎症以降は病期に応じて蛋白制限を考慮する。 ・脂質管理：スタチン。 ・近年はSGLT2阻害薬が腎保護薬として用いられ、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬なども選択肢となる。 ・浮腫には塩分制限とループ利尿薬を用いる。

中高年のネフローゼ症候群の主な原因

・原発性：膜性腎症（最多）、微小変化型、巣状分節性糸球体硬化症 ・続発性：糖尿病性腎症、アミロイドーシス、悪性腫瘍に伴う膜性腎症、ループス腎炎、B型・C型肝炎ウイルス関連腎症など 原発性の多くやループス腎炎はステロイド・免疫抑制薬の適応となるが、糖尿病性腎症ではこれらを用いない。